梅毒通过规范治疗通常可以彻底治愈。早期梅毒患者经足量青霉素治疗后，绝大多数能达到血清学转阴和临床症状消失。
梅毒螺旋体对青霉素高度敏感，一期、二期梅毒患者接受苄星青霉素肌肉注射后，病灶通常在1-2周内消退，血液检测RPR或TPPA滴度逐渐下降。未累及神经系统的潜伏梅毒患者，完成3次苄星青霉素注射疗程后，约90%可实现血清学治愈。治疗期间需定期复查血清抗体滴度，前两年每3个月检测1次，第三年起每半年检测1次，直至连续2次非特异性抗体检测阴性。
晚期梅毒或神经梅毒患者需住院接受水剂青霉素静脉滴注，虽然组织损伤难以完全逆转，但规范治疗可阻止疾病进展。合并HIV感染、青霉素过敏或治疗依从性差的患者可能需延长疗程或更换多西环素等替代药物，这类情况治愈率相对降低。治疗后血清固定现象即抗体持续低滴度阳性，不代表治疗失败，但需排除再感染可能。
梅毒治愈后仍须保持安全性行为避免再感染，配偶及性伴侣应同步筛查治疗。日常注意增强免疫力，避免熬夜、酗酒等降低抵抗力的行为，治疗后第一年禁止献血。妊娠期梅毒患者需在孕早、晚期各进行1个疗程治疗，分娩后母婴均需随访血清学指标至转阴。若出现疑似复发症状如生殖器溃疡、皮疹等，应立即复查RPR滴度变化。