局灶节段性肾小球硬化病的预后差异较大，部分患者经规范治疗可长期稳定，部分可能进展至终末期肾病。预后主要与病理类型、蛋白尿程度、治疗反应及并发症控制相关。
病理类型为顶端型或细胞型的患者对激素治疗反应较好，5年肾脏存活率较高，部分患者尿蛋白可完全缓解。表现为大量蛋白尿或激素抵抗的患者预后较差，易出现肾功能进行性下降。合并高血压、高脂血症或血栓栓塞并发症会加速疾病进展。儿童患者中遗传性FSGS预后更差，多数在10-15年内进展至终末期肾病。成人特发性FSGS患者中，约30%在确诊后20年内需要肾脏替代治疗。早期使用免疫抑制剂如环孢素软胶囊、他克莫司胶囊等可改善部分患者的长期预后。
少数患者即使经过规范治疗仍会快速进展至尿毒症，这类患者多存在足细胞广泛脱落或基底膜严重增厚等不可逆病变。合并HIV感染或滥用海洛因等特殊人群预后极差，平均3-5年内即需透析。移植肾复发率高达30-50%，尤其是儿童及遗传性FSGS患者，复发后移植肾存活时间明显缩短。部分患者虽未进展至终末期肾病，但长期存在中度蛋白尿和肾功能不全，需持续进行降压和降蛋白尿治疗。
患者应定期监测24小时尿蛋白定量和肾功能，严格控制血压低于130/80mmHg，限制每日钠盐摄入不超过5g。建议采用优质低蛋白饮食，每日蛋白摄入量控制在0.6-0.8g/kg，优先选择鱼类、蛋清等优质蛋白。避免使用肾毒性药物如非甾体抗炎药，适度进行有氧运动改善心血管功能。合并水肿患者需记录每日出入量，注意观察有无血栓形成迹象。所有患者均应每3-6个月复查尿常规、血肌酐和肾脏超声，及时调整治疗方案。