梅毒具有传染性，主要通过性接触、母婴传播或血液传播。患者未治疗前传染性较强，规范治疗后传染概率显著降低。
梅毒螺旋体可通过破损的皮肤黏膜侵入人体。性接触传播是最常见途径，包括阴道性交、肛交及口交。未使用安全套的性行为风险较高，病灶处的分泌物含有大量病原体。接吻时若口腔存在溃疡或破损，也可能造成传播。母婴传播发生在妊娠期或分娩过程中，病原体经胎盘或产道感染胎儿。血液传播多见于共用注射器、输血或器官移植等医疗行为，但现代血库筛查已大幅降低此类风险。
部分特殊场景需警惕潜在传染可能。医务人员接触患者开放性伤口或分泌物时，若未佩戴手套可能通过皮肤伤口感染。共用剃须刀、牙刷等个人物品，若残留体液且使用者存在黏膜损伤，理论上有传播风险。已接受规范青霉素治疗的患者，通常24小时后不再具有传染性，但治疗期间仍需避免性接触直至医生确认痊愈。
与梅毒患者日常接触如共用餐具、拥抱、游泳等不会传播疾病。建议确诊患者及时告知性伴侣共同检测治疗，治疗期间严格遵医嘱复查血清滴度。接触者应避免共用可能接触体液的物品，性行为须全程使用安全套。保持患处清洁干燥有助于降低传播风险，患者衣物需单独清洗并高温消毒。若出现硬下疳、皮疹等可疑症状，应立即就医进行快速血浆反应素试验等检测。