肿瘤标志物正常不能完全排除癌症。肿瘤标志物检测是辅助诊断手段，但存在假阴性可能，需结合影像学、病理检查等综合判断。
部分早期癌症或低分泌型肿瘤可能不引起标志物升高。例如甲状腺乳头状癌、某些肾癌等恶性肿瘤生长缓慢或分泌标志物能力弱，即使肿瘤存在，血液中标志物浓度仍可能处于正常范围。部分非分泌型肿瘤细胞不产生相关蛋白抗原，导致检测结果无异常。某些肿瘤标志物特异性较低，如癌胚抗原在吸烟、炎症等良性疾病中也可能轻度升高，而部分癌症患者反而表现正常。
肿瘤标志物检测存在技术局限性。不同检测方法敏感度差异可能导致结果偏差，部分微小病灶释放的标志物浓度低于检测下限。个体差异如代谢率、肾功能状态会影响标志物清除速度，导致浓度波动。某些肿瘤位置特殊如中枢神经系统肿瘤，因血脑屏障阻隔使标志物难以进入外周血。肿瘤异质性可能导致不同病灶分泌标志物的类型和量不同，单一指标无法全面反映病情。
建议高风险人群即使标志物正常仍需定期进行超声、CT等影像学筛查，长期吸烟者应结合低剂量螺旋肺癌筛查，有家族史者需增加基因检测。出现不明原因消瘦、持续疼痛等症状时须完善胃肠镜、PET-CT等检查。肿瘤标志物动态监测比单次检测更有价值，需由专科医生结合临床表现综合评估。