梅毒治愈后存在复发可能，但规范治疗后复发概率较低。复发可能与治疗不彻底、重复感染或免疫抑制等因素有关。
梅毒经足量青霉素治疗后，绝大多数患者可达到血清学治愈标准，体内螺旋体被彻底清除。复发通常发生在治疗后1-2年内，表现为原皮损部位再次出现硬下疳或黏膜斑，血清学试验从阴性转为阳性。复发主要与治疗剂量不足、疗程中断或合并HIV感染导致免疫缺陷相关。规范随访可及时发现复发，需重新进行青霉素强化治疗。
极少数情况下，梅毒复发可能由神经梅毒或心血管梅毒等晚期损害引起。这类患者初期治疗时可能已存在潜伏感染灶，后期因免疫力下降导致病原体重新活跃。此类复发常伴随头痛、视力改变、胸痛等症状，需通过脑脊液检查、影像学等确认，并接受静脉青霉素治疗2-3周。
治愈后应定期复查快速血浆反应素试验和梅毒螺旋体颗粒凝集试验，第一年每3个月检测1次，第二年每半年检测1次。避免高危性行为防止重复感染，合并HIV感染者需加强免疫治疗。保持健康生活方式有助于维持免疫功能，出现可疑症状应立即就医。所有性伴侣应同步筛查治疗，切断传播链是预防复发的关键措施。