梅毒治愈后存在复发可能，但规范治疗可显著降低复发概率。复发主要与治疗不彻底、重复感染或免疫抑制等因素有关。
梅毒由梅毒螺旋体感染引起，经规范青霉素治疗后多数患者可彻底清除病原体。复发常见于未完成全程治疗、药物剂量不足或未定期复查的患者。早期梅毒复发率较低，晚期梅毒因病原体可能潜伏在组织中，复发风险相对较高。免疫缺陷患者如艾滋病感染者，因免疫功能受损更易出现复发。复发时可能出现硬下疳、皮疹等与原发感染相似的症状，需通过血清学检测确认。
极少数情况下，梅毒螺旋体对抗生素产生耐药性或患者存在隐匿性神经梅毒，可能导致治疗失败。妊娠期梅毒未规范治疗可能通过胎盘引发胎儿感染，造成先天性梅毒。重复高危性行为可能引起再感染，与复发需通过基因检测鉴别。出现复发症状时应立即就医，进行脑脊液检查及强化治疗。
治愈后应定期随访2-3年，第一年每3个月复查血清滴度，第二年每半年复查。避免无保护性行为，伴侣需同步筛查治疗。保持健康生活方式有助于免疫系统功能恢复，出现皮肤黏膜异常或神经系统症状时及时就诊。妊娠前及孕期需进行梅毒筛查，哺乳期复发者应暂停母乳喂养。日常注意会阴清洁，避免共用剃须刀等可能接触血液的物品。