新生儿溶血症可能与遗传因素有关，也可能由母婴血型不合等非遗传因素引起。主要有Rh血型不合、ABO血型不合、遗传性球形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、其他红细胞膜缺陷等因素。
1、Rh血型不合
当母亲为Rh阴性血而胎儿为Rh阳性血时，母体可能产生抗Rh抗体攻击胎儿红细胞。这种情况不属于直接遗传，但具有血型遗传背景。需通过产前抗体筛查和新生儿换血治疗干预。
2、ABO血型不合
母亲为O型血而胎儿为A/B型血时可能发生轻度溶血，与血型遗传规律相关但非单基因遗传病。多数表现为黄疸，可通过蓝光照射和静脉注射免疫球蛋白治疗。
3、遗传性球形红细胞增多症
由ANK1、SPTB等基因突变导致的常染色体显性遗传病，红细胞膜蛋白异常引发溶血。患儿可出现贫血、脾肿大，需补充叶酸，严重时行脾切除术。
4、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
X连锁不完全显性遗传病，食用蚕豆或某些药物后诱发急性溶血。需避免氧化性物质刺激，溶血发作时采用输血支持治疗。
5、其他红细胞膜缺陷
如遗传性椭圆形红细胞增多症等基因突变导致的红细胞形态异常，属于常染色体显性遗传。表现为慢性溶血性贫血，需根据贫血程度决定是否输血。
对于有新生儿溶血症风险的孕妇，建议定期进行产前血型抗体检测，必要时接受免疫球蛋白注射预防。出生后密切监测新生儿黄疸指数，提倡母乳喂养但需观察哺乳后黄疸变化，避免接触萘丸等溶血诱发物，发现皮肤黄染加重或嗜睡等症状时立即就医。