梅毒预防性治疗主要针对高危暴露人群，通过规范使用青霉素类药物阻断感染。预防性治疗需在暴露后24小时内启动，最长不超过14天。
梅毒预防性治疗的核心是使用苄星青霉素注射液进行单次肌内注射，该药物能有效杀灭梅毒螺旋体。对于青霉素过敏者，可选用多西环素片或四环素片作为替代方案，但需连续服用14天。治疗期间需避免性接触直至完成全程用药，同时对所有性伴侣进行同步筛查和治疗。医疗机构需对接受预防性治疗者进行3个月血清学随访，确保无血清学转换。预防性治疗不适用于已确诊的梅毒患者，这类患者需接受正规驱梅治疗。
除药物预防外，保持单一性伴侣、正确使用避孕套可显著降低感染风险。日常应注意观察生殖器及全身皮肤黏膜变化，出现无痛性溃疡、皮疹等症状应及时就医。高危职业暴露人员应定期进行梅毒血清学检测，接触疑似病例后立即用肥皂水冲洗暴露部位。孕妇在产检时须接受梅毒筛查，阳性者需完成治疗以防止母婴传播。所有治疗均需在皮肤性病科医生指导下进行，禁止自行用药或中断治疗。