得过手足口病的小孩仍可能再次感染。手足口病由多种肠道病毒引起，不同病毒型别或同一型别病毒变异均可导致重复感染。
手足口病主要由柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型引起，感染后机体可对同型病毒产生免疫力，但不同型别病毒之间无交叉免疫保护作用。若再次接触其他型别病毒，仍可能发病。临床观察显示，部分患儿一年内可感染2-3次不同血清型病毒。
免疫功能低下患儿更易发生重复感染。早产儿、营养不良儿童或存在基础免疫疾病者，其产生的抗体水平较低、持续时间较短。这类患儿接触病毒后，即使曾感染过同型病毒，仍可能出现临床症状。此外，病毒基因变异可能导致抗原性改变，使既往产生的抗体无法有效中和新变异株。
预防重复感染需加强日常防护，家长应督促儿童养成勤洗手习惯，尤其在饭前便后及外出归来时使用肥皂流动水洗手。避免接触患病儿童分泌物，定期对玩具、餐具等物品进行消毒。流行季节减少前往人群密集场所，注意保持室内通风。出现发热、口腔疱疹等症状时及时就医隔离，患儿应居家休息至症状完全消失后一周。接种EV71型灭活疫苗可预防重症手足口病，但需注意该疫苗不能防护其他型别病毒感染。