梅毒不及时治疗可能导致全身多系统不可逆损害，包括神经梅毒、心血管梅毒、骨关节损害等严重并发症。
梅毒螺旋体感染后若未规范治疗，病原体会持续扩散并侵袭全身组织。一期梅毒硬下疳可能自行消退，但病原体仍潜伏于体内。进入二期梅毒后会出现全身皮疹、淋巴结肿大等症状，此时仍未治疗则发展为潜伏梅毒。约三分之一的潜伏梅毒患者会进展为三期梅毒，引发主动脉炎、主动脉瓣关闭不全等心血管病变，或导致脊髓痨、麻痹性痴呆等神经系统损害。梅毒还可破坏骨骼和关节结构，形成特征性的树胶样肿。妊娠期梅毒未经治疗可能引起胎儿流产、死产或先天性梅毒。
极少数情况下，梅毒螺旋体可侵犯眼部引起虹膜炎、视神经萎缩，或累及肝脏导致梅毒性肝炎。晚期梅毒的病理损害多为不可逆性，即使后续进行驱梅治疗也难以修复已造成的器官损伤。部分神经梅毒患者可能出现人格改变、精神异常等终身后遗症。
确诊梅毒后应立即接受规范化的青霉素治疗，早期梅毒通过足疗程药物治疗可完全治愈。治疗期间需定期复查血清学指标，避免性接触直至医生确认无传染性。日常应注意保持会阴清洁，避免搔抓皮损部位，所有性伴侣应同步筛查和治疗。合并HIV感染者需加强免疫状态监测，出现头痛、视力变化等神经症状时应及时就医。妊娠女性应在孕早期完成梅毒筛查，阳性者需在孕早期和孕晚期各进行一个疗程治疗以阻断母婴传播。