服用乙酰半胱氨酸祛痰时可能出现不良反应，但多数较轻微且可自行缓解。乙酰半胱氨酸常见不良反应主要有恶心、呕吐、皮疹、支气管痉挛、头痛等，通常与个体差异或用药不当有关。
乙酰半胱氨酸作为黏液溶解剂，可能刺激胃肠黏膜引发恶心或呕吐，多见于空腹服药时。部分患者可能出现皮肤瘙痒或红斑等过敏反应，与药物代谢产物乙酰半胱氨酸的硫醇基团相关。支气管痉挛多发生于哮喘患者，因药物直接作用于气道黏膜导致。头痛可能与药物扩张血管作用有关，通常程度较轻。口服制剂的不良反应发生率低于雾化吸入给药方式。
极少数情况下可能出现严重过敏反应如血管性水肿或过敏性休克，与患者特异性体质相关。长期大剂量可能引起肝功能异常，表现为转氨酶升高。雾化吸入时可能诱发支气管痉挛加重呼吸困难，尤其见于慢性阻塞性肺疾病患者。静脉给药时可能发生低血压或心动过速等循环系统反应。
使用乙酰半胱氨酸期间应避免与活性炭、镇咳药同服，哮喘患者需备好支气管扩张剂。出现严重皮疹或呼吸困难应立即停药就医。服药后多饮水有助于稀释痰液并减少胃肠道刺激，建议餐后服用以降低恶心发生率。用药期间监测肝功能，避免与硝酸甘油联用防止血压过度下降。