房间隔缺损自愈的概率较大，尤其是缺损直径小于5毫米的继发孔型房间隔缺损。部分患者在婴幼儿期可能随着生长发育自然闭合，但较大缺损或原发孔型缺损通常需要医疗干预。
继发孔型房间隔缺损是先天性心脏病中自愈率较高的类型。新生儿期约半数的小型缺损可在1岁前自行闭合，3岁前自愈概率可达八成以上。缺损边缘存在足够多的组织是自愈的关键条件，这类缺损在心脏发育过程中可能因组织生长覆盖缺口而闭合。临床观察发现，缺损直径与自愈概率呈负相关，3毫米以下缺损自愈率显著高于5毫米以上缺损。
原发孔型房间隔缺损和静脉窦型缺损几乎不会自愈。这类缺损常合并房室瓣畸形或肺静脉异位引流，解剖结构复杂，缺损边缘缺乏可生长闭合的组织基础。部分患者即使缺损较小，也可能因异常血流导致肺动脉高压等并发症，需通过房间隔缺损封堵术或外科修补手术治疗。成人未经治疗的大型缺损可能引发心力衰竭、心律失常等严重问题。
建议确诊房间隔缺损的患者定期进行心脏超声检查，监测缺损变化情况。婴幼儿每3-6个月复查，学龄期儿童每年评估。日常生活中应避免剧烈运动，预防呼吸道感染，保持均衡营养。若出现活动后气促、反复肺炎或生长发育迟缓，应及时就医评估是否需要手术干预。母乳喂养的婴儿可适当延长喂养时间，有助于促进心脏发育。