甲氨蝶呤不宜与磺胺类、非甾体抗炎药、青霉素类、质子泵抑制剂等药物联用，可能增加毒性或降低疗效。
磺胺类药物如复方磺胺甲噁唑会竞争肾小管排泄通道，与甲氨蝶呤联用可能导致血药浓度升高，增加骨髓抑制风险。需监测血常规，必要时调整剂量。
布洛芬等非甾体抗炎药可能减少甲氨蝶呤肾脏清除率，联用易引发胃肠道溃疡和肾功能损害。建议间隔用药时间并加强肾功能监测。
青霉素类药物可能干扰甲氨蝶呤的肾排泄机制，导致药物蓄积毒性。联合使用时需密切观察口腔溃疡、皮疹等早期中毒症状。
奥美拉唑等质子泵抑制剂可能改变胃内pH值，影响甲氨蝶呤吸收效率。长期联用需定期评估治疗效果，必要时更换抑酸方案。
使用甲氨蝶呤期间应避免饮酒，定期复查肝肾功能，出现发热或黏膜溃疡需及时就医调整用药方案。
