原发性的病因包括:感染，肾上腺结核为常见病因，常先有或同时有肺、肾、肠等其他部位结核病灶。肾上腺被上皮样肉芽肿及干酪样坏死病变所替代，继而出现纤维化病变，肾上腺钙化常见。肾上腺真菌感染病理过程与结核性者相近。艾滋病后期可伴有肾上腺皮质功能减退，多为隐匿性。坏死性肾上腺炎常由巨细胞病毒感染引起。自身免疫性肾上腺炎可导致两侧肾上腺皮质被毁，呈纤维化，伴淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润。髓质一般不受损害，大多数病人血中可检出抗肾上腺的自身抗体。其他少见的病因有恶性肿瘤转移、淋巴瘤、白细胞浸润、淀粉样变性、放射治疗破坏等。继发性肾上腺皮质功能减退症，最常见于长期应用超生理剂量的糖皮质激素，也可继发于下丘脑-垂体疾病，如鞍区肿瘤、自身免疫性垂体炎、外伤、手术切除、产后大出血而引起垂体大面积梗死坏死（即席汉综合征）等。
