原发性中枢神经系统淋巴瘤存在复发可能，复发概率与治疗方式及个体差异相关。
原发性中枢神经系统淋巴瘤属于高度侵袭性肿瘤，即使经过规范化的放化疗联合治疗，部分患者仍可能出现复发。复发风险与肿瘤分子分型、治疗敏感性以及是否完成足疗程治疗密切相关。采用大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗方案可降低复发率，但免疫功能低下患者更易出现病灶再发。复发常见于原发病灶周围或脑脊液播散区域，临床表现为头痛加重、新发神经功能缺损或认知障碍。
少数患者因肿瘤对化疗耐药或存在血脑屏障穿透障碍，可能在治疗结束后短期内复发。这类情况多见于高龄、合并全身性疾病或未接受巩固治疗的患者。复发后需重新评估病理类型，必要时进行二次活检以调整治疗方案。
患者应定期进行头颅磁共振随访监测，同时避免免疫抑制状态，出现异常症状需及时就医。
