六神丸不能与强心苷类药物、抗心律失常药物、含钙或镁的制剂、酶制剂、酸性药物等同服。六神丸含有蟾酥等成分，与上述药物联用可能引发毒性反应或降低药效。
六神丸中的蟾酥成分含有强心作用的蟾毒配基，与地高辛片、去乙酰毛花苷注射液等强心苷类药物联用可能导致强心苷中毒。两类药物协同作用会增强心肌收缩力，可能诱发心律失常甚至心脏骤停。使用强心苷类药物的心血管疾病患者应避免同时服用六神丸。
普罗帕酮片、胺碘酮片等抗心律失常药物与六神丸联用可能加重心脏传导阻滞风险。蟾酥中的活性成分会影响心肌细胞离子通道，与抗心律失常药物产生拮抗或协同作用，导致QT间期延长等心电图异常。心脏病患者需在医生指导下调整用药方案。
葡萄糖酸钙口服溶液、硫酸镁注射液等含钙镁制剂会与六神丸中的有机酸成分结合形成沉淀，降低药物吸收率。钙离子还可能增强蟾酥对心肌的兴奋作用，增加不良反应风险。建议间隔2小时以上服用，消化道溃疡患者更需注意用药间隔。
胰酶肠溶胶囊、多酶片等消化酶制剂与六神丸同服会被其中的鞣质成分破坏活性，影响消化功能。六神丸的抗菌成分还可能抑制肠道正常菌群，进一步减弱酶制剂效果。消化不良患者应错开服用时间，间隔至少1小时。
维生素C片、阿司匹林肠溶片等酸性药物会改变六神丸中生物碱的溶解性，加速蟾酥成分分解，可能增加胃肠道刺激症状。长期联用还可能导致药物性肝损伤。胃肠功能较弱者应避免同服，必要时需监测肝功能指标。
服用六神丸期间应保持饮食清淡，避免辛辣刺激食物加重咽喉不适。用药后出现心悸、恶心等不适需立即停药就医。慢性病患者联合用药前应咨询医师，服药间隔建议保持2小时以上。妥善保存药物于阴凉干燥处，儿童需在成人监护下使用，过敏体质者慎用。
