先天性肛门闭锁可能遗传，但遗传概率较低，多数病例为散发性。先天性肛门闭锁可能与基因突变、染色体异常或孕期环境因素有关，建议有家族史者进行产前遗传咨询。
先天性肛门闭锁的遗传机制尚不完全明确，但部分病例与特定基因突变相关。例如，SALL1基因突变可能导致肛门直肠畸形，此类情况可能通过常染色体显性遗传传递给后代。若父母一方携带致病基因，子代患病概率可能升高。对于有家族史的夫妇，孕前可通过基因检测评估风险，孕期需加强超声监测胎儿发育情况。
约20％的先天性肛门闭锁患儿合并染色体异常，如唐氏综合征、18三体综合征等。这些染色体异常可能源于新发突变或父母遗传，但多数为新发事件。孕期羊水穿刺或绒毛取样可帮助筛查染色体问题，尤其对高龄孕妇或既往生育过畸形儿的家庭更为重要。
非遗传因素在发病中起重要作用，如妊娠早期接触致畸物质可能干扰胎儿直肠发育。糖尿病孕妇血糖控制不佳、维生素A过量摄入或某些抗癫痫药物使用均可能增加风险。建议孕期避免吸烟饮酒，严格控制慢性疾病，减少药物暴露。
多数病例为多基因与环境交互作用所致，如VACTERL联合征可能同时累及肛门、心脏、脊柱等多系统。此类复杂畸形通常无明确遗传模式，但一级亲属再发风险略高于普通人群。产前三维超声和胎儿MRI有助于早期发现结构异常。
大部分先天性肛门闭锁为孤立性发生，无家族史或明确诱因。胚胎发育第4-8周时后肠分隔异常是主要机制，此类情况再发风险较低。新生儿出生后需及时评估是否合并泌尿生殖系统畸形，并制定个体化手术方案。
对于计划怀孕的夫妇，尤其有相关家族史者，建议孕前3个月开始补充叶酸，避免接触辐射和化学毒物。孕期定期进行超声检查，重点关注胎儿会阴部结构。已生育肛门闭锁患儿的家庭可通过遗传门诊评估再发风险，必要时选择胚胎植入前遗传学诊断技术。术后患儿需长期随访排便功能，结合扩肛训练和饮食管理改善生活质量。
