听到RNAi，我们都不会陌生，它是由美国2位科学家发现。最早应用RNAi技术在乙肝新药物研发领域中，是一种RNAi化合物，也就是箭头制药公司的ARC-520。RNAi研发乙肝新药是一种创新方法，接下来小番健康就介绍一下，RNA干扰技术和基于这项技术在研化合物。
乙肝RNAi创新方法，几种在研新药物，JNJ-3989等走近科学家视野
简单的讲，科学家主要通过靶向乙肝病毒的mRNA产生和稳定性，进而抑制乙肝病毒复制，目前这种方法对于慢性乙肝而言是一种新方法，它和核苷（酸）类似物的作用机理不同。应用RNA干扰技术研发乙肝新药，已经有几种进入到II期人体临床试验中。详细点介绍，RNAi作用HBV的机制是，RNAi抑制剂会高度特异性地结合乙肝病毒的mRNA，通过抑制mRNA的翻译，或是诱导mRNA的降解，进而能够破坏乙肝病毒蛋白表达。
基于这种作用机理开发化合物，它们可以是小的RNA干扰（RNAi）分子，或是反义寡核苷酸（ASO），也可以是特定的核糖核酸酶（核酶）。RNA干扰主要由20到30个核苷酸的序列介导，科学界称它是小干扰RNA（siRNA）。乙肝病毒的转录谱有一种优势，那就是可以通过在重叠编码区结合的siRNA，能够同时选择性地靶向乙肝病毒的多个mRNA拷贝。
到目前为止，已有3种不同给药途径的siRNA，正在进行临床前评估或早期临床试验阶段中。就像上面提及的箭头制药的RNAi抑制剂ARC-520，它为RNAi技术应用于乙肝新药研发开了一个头。ARC-520是一种注射剂，由2个胆固醇偶联的siRNA和N-乙酰半乳糖胺（NAG）组成，它可以通过去唾液酸糖蛋白受体实现肝细胞特异性递送。
它的潜在使用限制是静脉内给药，或存在肝毒性，脱靶结合和PRR激活免疫风险。新药研发都有许多障碍，尽管这种RNAi抑制剂研发过程中，也会面临上述障碍，但是，科学家对ARC-520应用于黑猩猩实验后，观察到ARC-520似乎在降低乙肝病毒载量（HBVDNA）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）水平方向，非常有效。
ARC-520在通过了仅有很少的超敏反应的I期试验后，它就进入到了II期试验，这就是最早使用RNAi技术研发乙肝新药的开发过程。目前，箭头制药公司的科学家还开发了进化的siRNA，也就是JNJ-3989，它以前的名字是ARO-HBV，目前正处在II期临床试验阶段。箭头制药公司科学家对JNJ-3989（ARO-HBV）制定目标是，针对不同的乙肝病毒基因组位点。
JNJ-3989（ARO-HBV）采用皮下注射，可以影响乙肝病毒cccDNA和整合的HBVDNA转录本，它在II期临床试验前所完成的试验证明，它是安全的，并且尚未显示出严重的药物相互作用。还有一种这类化合物是RG7834，科学家已经证明它不能以特定的未知方式起到RNAi分子作用，但是，它可以作为乙肝病毒转录抑制剂进行开发。
在RG7834+恩替卡韦（ETV）+PEG-IFN-α的组合中，科学家观察到了显著降低HBVDNA和乙肝表面抗原水平作用。杨梅生物制药公司的AB-729，它也是一种与NAG皮下结合给药的siRNA分子，这一类化合物在应用于HBV感染小鼠模型时，显示出对乙肝表面抗原的重要抑制作用。
