慢性乙型肝炎现代医学研究进展

　　慢性乙型肝炎现代医学研究进展

　　病毒性乙型肝炎的流行病学

　　乙型病毒性肝炎简称乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus，简称HBV)引起，以肝脏损害为主并可引起多器官损害的，主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤黏膜及性接触传播，具有慢性携带状态的传染病，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性乙肝感染。临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎，容易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病例可转变为原发性肝细胞癌。本病在我国乃至全世界广泛流行，是当前危害人民健康最严重的传染病。我国人群感染率约50%，全国1～59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，每年因乙肝病间接死亡者达30～50万人之多。

　　病毒性乙型肝炎的发病机制

　　乙型肝炎病毒感染肝细胞并在其中复制，病毒本身并无直接的细胞毒性作用，乙型肝炎的肝细胞损伤主要是通过机体一系列免疫应答诱发肝脏的免疫病理损伤，其中以细胞免疫为主，乙肝病毒侵入人体后，脱去包膜，穿入肝细胞质内，部分双链环状HBV-DNA进入肝细胞核内，在宿主酶、RNA聚合酶、HBV-DNA逆转录酶、HBV-DNA聚合酶的作用下装配成完整的HBV，释放至肝细胞外，cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清除，从而导致乙肝慢性化，病毒持续在肝细胞内复制，使肝细胞不断受到免疫损伤，造成肝功能的损害。也有学者认为，乙肝病毒的持续存在有多种机制：如病毒因子引起的先天性免疫低下、 变异病毒的免疫逃避、 T细胞发生功能障碍以及T细胞受到抑制。

　　西医治疗

　　目前西医治疗慢性乙型肝炎主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒药物主要有干扰素类和核苷酸类，如α干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等。下面主要讨论几种用于慢性乙型肝炎的抗病毒药物。

　　α干扰素

　　干扰素其主要作用机制是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白(AVP)，后者可抑制病毒DNA信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖;干扰素还具有免疫调节作用，它可以增加效应细胞组织相容抗原-1(HLA-1)的表达，这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。但由于干扰素适应证有限，不良反应明显，需要注射给药，且价格较贵，限制了该药的推广使用，其最常见的不良反应是发热及流感样综合征，还有体重减轻、脱发、情绪激动，骨髓抑制致血细胞、血小板减少，轻度贫血，偶可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能，亦有产生干扰素抗体者。

　　拉米夫定

　　拉米夫定是一个抑制病毒DNA合成的双脱氧核苷类药物。其作用位点在HBV-DNA聚合酶，通过与三磷酸脱氧胞苷(dCTP)竞争整合人HBV-DNA链，导致DNA链合成的终止，从而发挥抑制病毒作用。它的优点是口服有效，价格低廉，安全性高，耐受性好，可广泛应用于各种与HBV相关的肝脏疾病并可明显抑制乙肝病毒的复制，但无法从根本上清除乙肝病毒，且长期应用易产生病毒变异、发生耐药和停药反跳等问题。

　　阿德福韦酯

　　阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，后者通过两种方式抑制 HBVDNA多聚酶(逆转录酶)：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止，可明显抑制HBV-DNA复制。但该药停药后易出现反跳，而且长期口服本药有一定的肾毒性，主要是血清肌酐升高和血磷的下降，故应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。

　　恩替卡韦

　　恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，它分子内的三磷酸盐成分能够抑制乙肝病毒的复制，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染。但核苷类抗病毒药物在临床应用中普遍存在三大问题：一是无明确停药指征，患者停药后病毒极易反跳;二是长期应用患者易出现耐药;三是长期应用易致乙肝病毒发生变异。