新生儿溶血症通常是可以治疗的，治疗效果与溶血程度、发现时间及干预措施有关。主要治疗方式有光照疗法、药物治疗、输血治疗等。
新生儿溶血症的治疗效果与病情严重程度密切相关。轻度溶血患儿通过蓝光照射治疗可有效降低胆红素水平，避免核黄疸发生。中重度溶血需联合静脉注射免疫球蛋白阻断溶血进程，必要时采用换血疗法清除致敏红细胞和抗体。Rh溶血病患儿可能需重复输血维持血红蛋白稳定，ABO溶血病多数预后良好。早期母乳喂养有助于促进胆红素排泄，但严重溶血时应暂停母乳。
极少数重症溶血患儿可能出现胆红素脑病后遗症，需长期康复治疗。宫内输血适用于胎儿水肿等危重情况，需在有经验的医疗中心实施。合并感染、早产或低出生体重会加大治疗难度。某些罕见血型不合溶血病例对常规治疗反应较差，需个体化方案。遗传性球形红细胞增多症等基础疾病导致的溶血需病因治疗。
确诊新生儿溶血症后应严格监测胆红素变化曲线，维持适宜环境温度，避免脱水加重黄疸。哺乳母亲可暂停进食可能诱发溶血的食物，按医嘱补充维生素E等抗氧化剂。出院后定期随访神经系统发育情况，观察有无听力障碍或运动异常。注意皮肤巩膜黄染程度、喂养情况及精神状态变化，发现异常及时返院复查。建议做好疫苗接种防护，避免感染诱发溶血危象。