先天性心脏病若不及时干预，可能引发心力衰竭、肺动脉高压、感染性心内膜炎等严重并发症，甚至导致死亡。根据缺损类型和严重程度，未治疗者的自然病程差异较大。
简单先天性心脏病如小型室间隔缺损，部分患者可能随生长发育自然闭合，但多数未经治疗的复杂先心病患儿会在婴儿期出现喂养困难、发育迟缓、反复呼吸道感染。随着病情进展，心脏负荷持续增加会导致心肌肥厚、心腔扩大，最终发展为不可逆的心力衰竭。肺动脉高压是另一常见继发损害，长期左向右分流使肺血管阻力升高，可能演变为艾森曼格综合征。感染性心内膜炎风险较常人显著增高，细菌易在异常血流冲击的心内膜处定植。紫绀型先心病患者还面临脑脓肿、血栓栓塞、红细胞增多症等特殊并发症威胁。
部分轻症患者可能存活至成年，但长期心脏代偿会逐渐失代偿，30-40岁后出现活动耐力急剧下降、心律失常等问题。完全性大动脉转位等危重先心病若不治疗，90%患儿在1岁内死亡。法洛四联症未手术者平均生存期约12年，多数死于缺氧发作或心力衰竭。合并肺动脉闭锁的复杂畸形自然预后更差，新生儿期即需紧急干预。
建议所有先天性心脏病患者定期进行心脏专科随访，通过超声心动图等检查评估病情进展。日常需避免剧烈运动、预防感冒，紫绀型患者应保持充足水分摄入。妊娠前需经专业评估，部分患者需在孕前完成矫治手术。接种肺炎球菌疫苗和流感疫苗有助于降低感染风险，口腔治疗前应预防性使用抗生素。出现气促加重、下肢水肿等症状时需立即就医，晚期患者可考虑心脏移植评估。