梅毒通过规范治疗可以彻底根治。早期梅毒患者经足量青霉素治疗后治愈率较高，三期梅毒虽可能遗留器官损伤，但病原体仍可被清除。
梅毒螺旋体对青霉素高度敏感，一期、二期梅毒患者接受苄星青霉素肌注治疗后可达到微生物学治愈。治疗期间需定期复查血清学试验，非青霉素过敏者禁止替换药物。妊娠梅毒采用相同治疗方案可同时阻断母婴传播，新生儿需预防性使用注射用普鲁卡因青霉素。
晚期梅毒可能出现心血管或神经系统不可逆损害，但规范使用注射用青霉素钠仍能杀灭病原体。血清固定现象不影响治愈判断，此时需结合脑脊液检查评估神经梅毒。合并HIV感染者需延长治疗周期，并监测快速血浆反应素试验滴度变化。
梅毒治愈后应避免高危性行为防止再感染，性伴侣需同步筛查治疗。日常注意会阴清洁，治疗期间禁止饮酒并完成全部疗程。治疗后第一年每3个月复查血清试验，第二年每半年复查，出现可疑症状及时就医。保持单一性伴侣和使用避孕套可有效预防梅毒传播。