与梅毒二期患者发生无保护性行为存在极高传染风险，梅毒螺旋体可通过皮肤黏膜破损直接传播。
梅毒二期患者血液、精液、阴道分泌物中存在大量梅毒螺旋体，性接触过程中病毒可通过生殖器、口腔或直肠黏膜微小裂口侵入人体。此阶段患者体表可能出现扁平湿疣或玫瑰疹等皮损，渗出液具有强传染性。即使使用避孕套，若未完全覆盖皮损部位仍可能发生传播。梅毒螺旋体对干燥环境敏感，但湿润体液中可存活数小时，共用性玩具等间接接触也存在感染可能。
极少数情况下，长期稳定伴侣中未感染者可能因自身免疫力较强或接触病毒量较少而未发病，但医学上仍视为暴露风险。部分患者处于血清固定状态时传染性降低，但无法通过外观判断其传播风险。既往接种青霉素不能预防重复感染，既往感染史也不会产生持久免疫保护。
建议立即停止高危性行为并前往皮肤性病科就诊，医生会进行暗视野显微镜检查、梅毒螺旋体颗粒凝集试验等检测。确诊后需规范注射苄星青霉素，性伴侣应同步筛查治疗。治疗期间避免任何形式的性接触直至双方复查非特异性抗体滴度下降4倍以上，日常需单独使用浴具并高温消毒贴身衣物，保持患处清洁干燥有助于降低传播风险。定期随访2-3年监测血清学变化，出现神经系统症状需完善脑脊液检查。