多数纵隔气肿不会危及生命，但严重病例可能致命。纵隔气肿的严重程度主要与气体量、基础疾病、并发症、治疗时机等因素有关。
少量气体通常无症状，可自行吸收；大量气体积聚会压迫纵隔内器官，导致呼吸困难甚至循环衰竭。
自发性纵隔气肿多见于哮喘或肺气肿患者，症状较轻；外伤性或医源性纵隔气肿可能伴随食管或气管破裂，风险较高。
合并张力性气胸或纵隔感染时死亡率显著上升，需紧急处理；单纯性纵隔气肿较少引发严重后果。
早期通过吸氧、卧床休息多可缓解；延误治疗可能导致纵隔蜂窝织炎或脓毒血症等致命并发症。
出现胸骨后疼痛伴皮下气肿时应立即就医，避免剧烈运动，监测血氧饱和度变化，必要时行影像学评估。
