二期梅毒复发可能由治疗不彻底、免疫抑制、重复感染、梅毒螺旋体耐药等原因引起，可通过规范用药、增强免疫、避免高危行为、定期复查等方式干预。
未完成全程青霉素治疗或剂量不足导致病原体残留。需重新进行血清学检测并接受规范驱梅治疗，常用药物包括苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、头孢曲松。
合并HIV感染或长期使用免疫抑制剂会降低清除病原体的能力。建议完善免疫功能评估，必要时调整免疫治疗方案，同时配合青霉素强化疗程。
再次发生高危性接触导致重新感染。需对性伴侣同步筛查治疗，使用安全套阻断传播，复发期间可联合多西环素或四环素治疗。
罕见情况下梅毒螺旋体对青霉素敏感性降低。需通过脑脊液检查排除神经梅毒，备选方案可选用多西环素或红霉素。
复发期间应避免饮酒及辛辣食物，定期监测RPR滴度变化，所有性伴侣须接受筛查治疗以切断传播链。
