十二指肠溃疡不一定会每天疼，疼痛发作频率与溃疡活动性、个体差异及治疗情况有关。
十二指肠溃疡的典型症状是上腹部周期性、节律性疼痛，多发生在空腹或夜间，进食后可缓解。疼痛可能持续数日至数周，随后进入无症状的缓解期。部分患者仅在溃疡加重时出现疼痛，而规范使用抑酸药物后，多数患者疼痛会明显减轻或消失。疼痛程度与胃酸分泌量、黏膜损伤深度相关，浅表溃疡可能仅表现为隐痛，深大溃疡则可能出现持续性剧痛。
少数患者可能出现持续性疼痛，这种情况常提示溃疡并发症。如溃疡穿透至浆膜层可引起顽固性疼痛，伴有背部放射痛；合并幽门梗阻时会出现腹胀伴阵发性绞痛；穿孔时则表现为突发剧烈刀割样疼痛。长期不愈的溃疡还可能存在幽门螺杆菌未根除、非甾体抗炎药持续使用等诱因。
十二指肠溃疡患者应避免辛辣刺激食物，规律进食以中和胃酸，戒烟限酒减少黏膜损伤。若疼痛性质改变或出现黑便、呕吐等症状，需立即就医排除出血、穿孔等急症。规范治疗包括根除幽门螺杆菌的四联疗法、质子泵抑制剂疗程等，多数患者经系统治疗可痊愈。
