室间隔缺损可能会变大，具体与缺损类型、年龄及心脏负荷等因素有关。多数小型缺损可能随年龄增长自然闭合或稳定不变，但大型缺损或合并肺动脉高压时缺损范围可能扩大。
婴幼儿时期的小型肌部室间隔缺损有较高概率自行闭合，缺损边缘纤维组织增生可逐渐缩小通道。膜周部缺损若直径不超过5毫米且无左向右分流加重，随访中多数保持稳定。部分患者因缺损边缘组织薄弱，在心脏收缩期长期受血流冲击可能导致缺损扩大，尤其伴随肺动脉高压时右心室压力升高会进一步加重缺损扩张风险。
大型缺损或干下型缺损因解剖位置特殊，早期即可出现明显左向右分流，肺循环血量持续增加可能导致肺动脉压力进行性升高。当肺动脉压接近体循环压力时，缺损处可能出现双向分流，此时缺损边缘组织受异常血流剪切力作用易发生继发性扩张。部分成人未经治疗的膜周部缺损可能因主动脉瓣脱垂导致缺损上缘支撑力下降，从而加速缺损扩大进程。
建议确诊室间隔缺损后定期进行心脏超声检查，监测缺损大小及肺动脉压力变化。日常应避免剧烈运动以减轻心脏负荷，出现活动后气促或反复呼吸道感染需及时就医。对于存在扩大趋势的缺损，经导管封堵或外科修补手术可有效阻止病情进展。
