支原体感染可能会反复发作，主要与免疫力低下、治疗不彻底、再次接触病原体、合并其他感染、存在耐药性等因素有关。
1、免疫力低下免疫功能较弱的人群如儿童、老年人或慢性病患者，感染支原体后容易复发。这类人群的免疫系统无法有效清除病原体，导致支原体在体内持续存在。建议通过均衡饮食、规律作息、适度运动等方式增强体质，必要时可在医生指导下使用免疫调节剂。
2、治疗不彻底未完成全程抗生素治疗或用药剂量不足时，支原体可能未被完全杀灭而潜伏在体内。常用药物如阿奇霉素、克拉霉素、多西环素等需严格遵医嘱使用，擅自停药会导致病情反复。治疗期间应定期复查，确认病原体完全清除。
3、再次接触病原体支原体通过飞沫传播，在人群密集场所易发生重复感染。感染者咳嗽、打喷嚏时会将病原体扩散至空气中，健康人吸入后可能被感染。康复后仍需注意佩戴口罩、勤洗手、保持社交距离等防护措施。
4、合并其他感染支原体感染合并细菌或病毒感染时，可能相互影响导致病程延长。例如肺炎支原体与流感病毒混合感染会加重呼吸道症状，增加复发概率。出现持续发热、咳脓痰等症状时需及时就医进行病原学检测。
5、存在耐药性支原体对大环内酯类抗生素的耐药率逐年上升，可能导致初次治疗失败。基因检测发现某些支原体菌株已对阿奇霉素产生耐药性。此时需根据药敏试验结果更换为四环素类或喹诺酮类抗生素，避免盲目用药。
预防支原体感染复发需注意保持室内通风，避免与感染者密切接触。出现咽痛、干咳等可疑症状时尽早就诊，进行血清抗体检测或核酸检测明确诊断。康复期可适当补充维生素C和优质蛋白，促进呼吸道黏膜修复。儿童患者家长需密切观察病情变化，避免带病上学造成传播。冬季高发季节可接种肺炎疫苗降低混合感染风险。
