脊髓亚急性联合变性需要与维生素B12缺乏性周围神经病、多发性硬化、脊髓压迫症、脊髓痨、铜缺乏性脊髓病等疾病进行鉴别。脊髓亚急性联合变性主要由维生素B12缺乏引起，典型表现为双下肢深感觉障碍、步态不稳和锥体束征，需结合实验室检查和影像学结果明确诊断。
维生素B12缺乏性周围神经病与脊髓亚急性联合变性均存在维生素B12缺乏的病因，但前者主要表现为四肢远端对称性感觉异常和肌力下降，无锥体束征和脊髓后索损害体征。神经电生理检查可见周围神经传导速度减慢，脊髓MRI无异常。治疗需肌注维生素B12注射液，配合甲钴胺片口服。
多发性硬化属于中枢神经系统脱髓鞘疾病，可出现与脊髓亚急性联合变性相似的脊髓损害症状。但多发性硬化具有时间多发性和空间多发性特点，脑脊液检查可见寡克隆区带阳性，脊髓MRI显示多节段斑块状异常信号。急性期需使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗，缓解期可选用特立氟胺片。
脊髓压迫症由椎管内占位性病变导致，表现为进行性加重的脊髓横贯性损伤。与脊髓亚急性联合变性不同，脊髓压迫症多有神经根痛和明确的感觉平面，影像学可见椎管内占位。需根据病因选择手术解除压迫，如椎管内肿瘤切除术或椎板减压术。
脊髓痨是神经梅毒的晚期表现，可出现共济失调和闪电样疼痛等类似症状。但脊髓痨患者多有梅毒感染史，血清学检查梅毒抗体阳性，阿罗瞳孔具有特征性。治疗需使用注射用苄星青霉素驱梅治疗，配合维生素B1片营养神经。
铜缺乏性脊髓病临床表现与脊髓亚急性联合变性相似，但血清铜和铜蓝蛋白水平降低是重要鉴别点。常见于胃肠手术后或长期锌剂治疗者，可伴有贫血和中性粒细胞减少。治疗需补充葡萄糖酸铜口服溶液，同时纠正锌过量状态。
对于疑似脊髓亚急性联合变性的患者，建议完善血清维生素B12、同型半胱氨酸、甲基丙二酸检测以及脊髓MRI检查。日常生活中需保持均衡饮食，适当摄入动物肝脏、鱼类等富含维生素B12的食物。已确诊患者应严格遵医嘱进行维生素B12替代治疗，定期复查神经功能恢复情况，避免剧烈运动防止跌倒受伤。出现症状加重或新发不适需及时复诊调整治疗方案。
