肺动脉高压的靶向治疗药物的进展

发布于 2016/09/26 19:24

肺动脉高压是一种以肺血管重构为特点的致死性疾病。传统的PAH治疗药物有利尿剂、抗凝药物、钙拮抗剂等。近20年来，随着对PAH病理生理机制认识的不断深入，出现了靶向治疗PAH的药物，包括前列环素及其类似物，5型磷酸二酯酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂。

目前这些治疗能改善患者的症状，延长患者的生存时间，但不能阻止或逆转PAH的疾病进程。近年来，由于对PAH病理生理过程的认识逐渐加强，大量新型的靶向治疗药物正在不断的研发出来，为未来PAH的治疗提供新的治疗武器。现就PAH靶向治疗药物的进展综述如下。一、PAH的传统治疗靶点及药物1、前列环素、前列环素类似物以及前列环素受体激动剂前列环素刺激血管内皮细胞产生cAMP从而扩张血管，还能够抑制肺动脉平滑肌细胞增殖及血小板的聚集。在PAH患者中，前列环素水平及功能均异常降低。依前列醇是第一个静脉制剂，能够显著改善特发性肺动脉高压（IPAH）患者的症状，提高生存率。然而，依前列醇半衰期短（3-6分钟），需要持续静脉泵入以维持治疗效果，不良反应常见。另外，依前列醇属热不稳定药物，需要使用冰袋进行保存，使用不方便。目前其他前列环素类似物，如静脉注射的曲前列环素，吸入的伊洛前列醇热稳定性好，方便使用，在临床上已广泛应用。但是口服的前列环素类似物制剂，如贝前列素，与目前的吸入或静脉制剂相比临床效应不佳。

所有的前列环素类似物都有相似的副作用，包括头痛、恶心、腹泻、皮疹等。Selexipag是一种前列环素受体激动剂，其活性代谢产物对人体前列环素受体具有高度选择性，故不良反应较前列环素类似物大大减少，另外它的半衰期长达7.9小时，每天仅口服两次即可。最近，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究显示，selexipag能降低肺血管阻力，显著提高心脏指数[1]。2、5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂和可溶性鸟甘酸环化酶激活剂正常情况下，NO与可溶性的鸟甘酸环化酶（sGC）结合，介导cGMP的合成，激活cGMP依赖性蛋白激酶，导致钾离子通道开放，细胞内钙离子浓度降低，从而扩张血管，减少平滑肌细胞的增殖。由于PDE-5可特异性分解cGMP，因此PDE-5抑制剂可抑制cGMP分解，从而导致cGMP升高。目前已经在国内上市用于治疗PAH的PDE-5抑制剂有西地那非（sildenafil）、伐地拉非（vardelafil）和他达拉非（tadalafil）。西地那非和他达那非均可改善肺动脉血流动力学参数、提高运动耐量和生活质量。新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中表现出较好疗效。伐地那非抑制PDE-5的作用是西地那非的20倍，而且价格较西地那非更为低廉，尤其适合发展中国家的国情，因此临床应用前景十分乐观。但目前无三种PDE-5抑制剂相比较的多中心、大样本和长期研究证据。

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