卫材将在日本上市原研新型抗失眠药物DAYVIGO(R)

用于治疗失眠

卫材株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，“卫材”）近日宣布，于2020年7月6日在日本上市了其内部研发的食欲素受体拮抗剂DAYVIGO®2.5mg、5mg、10mg片剂（lemborexant），用于治疗失眠。卫材于2020年1月23日获得了该制药的上市和生产批准，于2020年4月22日将其添加到日本国民健康保险药物价格表中。卫材将在日本上市原研新型抗失眠药物DAYVIGO(R)

DAYVIGO®是一种双食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。DAYVIGO®作用于食欲素神经递质系统，被认为具有通过调节睡眠-觉醒节律来促进入睡、睡眠维持和觉醒的作用。

DAYVIGO®在日本获批是基于对失眠成人患者进行的两个关键III期1，2（SUNRISE1和SUNRISE2）临床研究结果以及1063和108研究4对包括午夜醒来、次日早晨行动稳定性（跌倒预测指标）和记忆在内的残留效应的评价结果。

在北美和欧洲进行的SUNRISE11临床试验，通过整夜多导睡眠图的客观评估，证实了与酒石酸唑吡坦缓释剂（6.25mg，尚未在日本获得批准）和安慰剂相比，DAYVIGO®可显著缩短或改善入睡潜伏期（主要指标）以及提高睡眠效率和改善入睡后觉醒时间（次要指标）。在包括日本在内的全球范围内进行SUNRISE22临床试验，通过睡眠日记对患者进行主观评价，证实了与安慰剂相比，显著缩短了入睡潜伏期（主要指标）并提高主观睡眠效率和改善入睡后主观觉醒（次要指标）。在两项试验中观察到的DAYVIGO®的主要副作用为昏嗜睡、头痛、头晕和疲劳。两项研究分析均表明，DAYVIGO®不会导致反跳性失眠，亦没有证据表明停药后会产生戒断效应，并表明服药长达一年的患者不会产生身体依赖性。

在一项专门的安全性研究（研究106）3中，虽然5mg和10mg剂量的DAYVIGO®对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害（与安慰剂相比），但一些服用10mgDAYVIGO®的受试者的驾驶能力受到损害。另一项专门的安全性研究（研究108）4评估了午夜安全性和对次晨行动稳定性和记忆力的影响。在两项随机、安慰剂和阳性对照试验中，评估了DAYVIGO®对次日行动稳定性和记忆的影响。两种剂量的DAYVIGO®（5或10mg）与安慰剂比较在第二天行动稳定性或记忆方面无显著差异。尽管需要提醒患者潜在的午夜行动不稳以及注意力和记忆力受损的可能性，DAYVIGO®组和安慰剂组之间未发现有问题信号的恶化。

2020年6月，美国上市了DAYVIGO®，用于治疗失眠的成年患者，该病具体表现为入睡和/或维持睡眠障碍。此外，卫材在加拿大和澳大利亚提交了DAYVIGO®的新药申请。

失眠特征是尽管有充足的睡眠时间，但依然入睡、睡眠维持困难或两者兼有，这可能影响日间的状态，例如，疲劳、注意力难以集中和易怒5，6。失眠是最常见的睡眠-觉醒障碍之一，患病率很高。全世界约有30%的成年人有失眠症状。7，8尤其是老年人的患病率更高，其中许多人失眠症状持续数月甚至数年之久。因此，失眠会导致各种社会损失，例如，长期缺勤和生产力下降。它会增加老年人跌落、跌倒的风险。9

随着DAYVIGO®的上市，卫材将继续优先提供适当的使用和安全信息。通过提供DAYVIGO®作为治疗失眠的新选择，卫材旨在通过快速入睡和优质睡眠，为失眠患者提高活跃的日间生活质量，从而帮助其恢复日间的功能和康复做出贡献。

1.产品信息

1）产品名称DAYVIGO®2.5mg片剂、DAYVIGO®5mg片剂、DAYVIGO®10mg片剂

2）通用名Lemborexant

3）适应症失眠

4）剂量和给药常用成人剂量为睡前口服5mglemborexant。可根据患者的症状调整剂量，但最大剂量不得超过每日10mg。

2.关于DAYVIGO®（Lemborexant）

DAYVIGO®是卫材内部研发的小分子化合物，可与双食欲素受体OX1R和OX2R结合，作为一种竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）。其治疗失眠的作用机制是通过拮抗双食欲素受体实现的。食欲素神经肽信号系统在觉醒中有重要作用。阻断促觉醒神经肽食欲素与受体OX1R和OX2R的结合视为抑制觉醒驱动（Ki值分别为8.1nM和0.48nM）。DAYVIGO®对双食欲素受体2更高的亲和力和更快的开/关受体动力学，这也抑制了非快速眼动睡眠，表明其潜在的促进非镇静性入睡和维持睡眠作用。

基于临床研究结果，表明了DAYVIGO®不仅对原发性失眠，而且对其他疾病（如抑郁）相关失眠（SUNRISE2）的作用。

除了失眠之外，正在对轻中度阿尔茨海默病型痴呆伴有的不规则睡眠觉醒节律障碍（ISWRD）的患者进行一项II期临床研究。

3.关于睡眠觉醒障碍和失眠

睡眠-觉醒障碍包括失眠、不规则睡眠-觉醒节律障碍（ISWRD）、嗜睡以及与呼吸相关的睡眠障碍等疾病类别。在睡眠-觉醒障碍中，失眠是最常见的，全世界约30%的成人有持续失眠。7，8失眠障碍的特点是尽管有充足的睡眠时间，但入睡、睡眠维持困难或两者兼有。5，6会导致日间后果，如疲劳、注意力难以集中和易怒。

良好的睡眠质量对于身体健康（包括大脑健康）至关重要10。研究表明，最佳睡眠时间为7-8小时11。睡眠差会导致多种健康后果，如增加高血压、意外伤害、糖尿病、肥胖、抑郁、心脏病发作、卒中、痴呆以及对情绪和行为不利影响的风险5，12。

女性患失眠的几率是男性的1.4倍。13老年人的失眠患病率也较高；因为衰老常常伴随着睡眠模式的改变，包括睡眠中断、频繁醒来和早起，导致睡眠时间减少。

4.关于SUNRISE1（304研究）

SUNRISE1是关于lemborexant疗效和安全性的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、阳性对照、平行的III期研究，研究受试者为1，006名年满55岁的失眠障碍患者（45%的患者年满65岁），研究地点为北美和欧洲。SUNRISE1包括最多35日的随机阶段（包括为期两周的安慰剂导入期）和随机阶段（包括为期30日的治疗期和末次随访前为期两周的无治疗期）。在本研究中，患者服用安慰剂或三种治疗方案之一（lemborexant5mg、lemborexant10mg、唑吡坦ER6.25mg）。

SUNRISE1的主要目标是使用多导睡眠图评估治疗一个月的最后两个晚持续睡眠的潜伏期，证明5mg或10mg剂量的lemborexant在客观入睡方面优于安慰剂。关键次要终点包括使用多导睡眠图评估，治疗一个月后，lemborexant两个剂量相比于安慰剂的睡眠效率和睡眠后觉醒时间（WASO）；以及相比于唑吡坦ER，后半夜的WASO（WASO2H）与基线相比的平均变化。

研究结果表明，在主要终点和关键次要终点评估的睡眠参数方面，相比于唑吡坦ER6.25mg和安慰剂，lemborexant具有显著统计学的改善。DAYVIGO®组的常见不良事件（AE）包括头痛和嗜昏睡。

5.关于SUNRISE2（研究303）

SUNRISE2是一项为期12个月的多中心、全球性（日本、北美、南美、欧洲、亚洲和大洋洲）随机、安慰剂对照、双盲、平行III期研究，研究受试者为949名患有失眠障碍的男性或女性成年参与者（18-88岁）。SUNRISE2包括最多35日的随机前阶段（包括为期两周的安慰剂导入期）和随机阶段（包括为期6个月的安慰剂对照治疗期、为期6个月的仅药物治疗期和末次访视前为期两周的无治疗期）。在研究的前六个月，患者每晚在家打算睡觉前，口服5mg、10mglemborexant或相应的安慰剂片剂。在第一个六个月期间接受安慰剂的患者在第二个六个月期间服用5mg或10mglemborexant。在第一阶段接受药物治疗的患者继续他们最初随机接受的治疗。

主要结果指标是经过6个月安慰剂对照治疗之后主观入睡潜伏期与基线相比的平均变化。关键的次要结果指标包括经过6个月安慰剂对照治疗之后的主观睡眠效率和主观入睡后觉醒时间与基线相比的平均变化。

研究结果表明，lemborexant组的主要疗效终点和所有次要疗效终点均达到，且证实，在六个月的治疗期内，相比于安慰剂组，lemborexant组在入睡和睡眠维持方面均有显著统计学的改善。lemborexant组中常见的AE包括昏嗜睡、鼻咽炎、头痛和流行性感冒。

6.关于研究1063

研究106是一项随机、双盲、安慰剂和阳性对照、四周期、交叉的I期研究，旨在评估lemborexant对48名健康成人和老年志愿者（23-58岁，平均年龄：58.5岁）的影响，以评价道路驾驶表现。志愿者（65岁及以上：24，23-64岁：24）连续八日在睡觉时接受lemborexant三个剂量水平（2.5、5或10mg）中的两个剂量水平和安慰剂的治疗。佐匹克隆7.5mg作为主动对照，仅在第一天和第八日给药，其间的六日进行安慰剂给药。主要终点是评估第一次治疗给药之后9小时（第2日上午）和最后一天治疗给药之后9小时（第9日上午）进行的道路驾驶试验期间横向位置标准偏差的变化。

在公路测试中，志愿者在一名持证驾驶教员的陪同下，驾驶一辆装有特殊仪器的车辆，在100km（约60英里）的主要公路上驾驶约一小时。具体任务是在慢车道的划定边界之间，以稳定的横向位置行驶，同时保持95km/h恒定速度。虽然5和10mg剂量的lemborexant对成年或老年受试者次日早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害（与安慰剂相比），但一些服用10mglemborexant的受试者的驾驶能力受到损害，这种药物的作用可以持续到给药后的次晨，可能会发生瞌睡、注意力不集中、反射运动能力下降等症状。因此，必须小心，不要参与危险的机械操作，如驾驶汽车。

7.关于研究1084

研究108是一项随机、双盲、四周期、交叉I期研究，旨在评估lemborexant对56名55岁及以上健康志愿者的姿势稳定性、听觉觉醒阈值和认知能力的影响。受试者在睡觉时接受单剂量安慰剂、lemborexant5mg、lemborexant10mg或唑吡坦ER6.25mg的治疗。主要研究终点是使用稳定仪测量，与唑吡坦相比，lemborexant给药大约4小时后受试者被闹钟唤醒时的姿势稳定性。

虽然相比于安慰剂，lemborexant两个剂量治疗组的身体摇摆具有统计学上显著增加，但唑吡坦ER增加身体摇摆的幅度几乎是lemborexant的三倍以上。唑吡坦增加的身体摆动幅度几乎是与血液酒精含量(BAC0.05)相关的身体摆动幅度的3倍,接近法定驾驶限制。

次晨，在床上躺卧八个小时后不久，两种剂量的lemborexant和安慰剂比较，对行动稳定性指标的残留影响均无统计学显著差异，这与zolpidemER不同。

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