广东科学家发现乳腺癌转移抑制基因

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，目前全球每年约有近120万女性患乳腺癌，我国乳腺癌的发病率以每年3%的速度递增。

不少国内外名人罹患乳腺癌。香港女星汪明荃、台湾歌手蔡琴都曾患乳腺癌，所幸发现及时，病情得到了控制。

有的人却没这么好运。2008年10月，台湾歌手阿桑被查出患乳腺癌晚期，于2009年4月6日病逝;在《红楼梦》中饰演林黛玉而受观众喜爱的陈晓旭2007年5月13日因乳腺癌去世。

为什么有些乳腺癌患者能“躲过一劫”，病情逐渐好转，但有些人却没那么幸运，因肿瘤转移而危及生命?什么因素在肿瘤转移的过程中起到“推波助澜”的作用?

11月19日，来自中山大学孙逸仙纪念医院(下称“中山二院”)乳腺肿瘤医学部的研究人员在线发布在著名杂志《自然》(Nature)旗下的子刊《自然通讯》(Nature Communications)上的研究，进一步揭开了乳腺癌转移的奥秘。

“种子”与“土壤”

乳腺癌细胞一旦“上皮—间质转化”(EMT)，就要比未发生EMT的癌细胞活动能力更强，容易发生脑、肝、肺、骨等转移，而且，发生了EMT后的恶性肿瘤“种子”会反过来影响其生长的“土壤”，让“土壤”培育出更多坏“种子”

很多人谈癌色变，一方面是因为癌症的杀伤力大，另一方面，也是因为至今在肿瘤领域仍存在许多未解之谜。

比如说，为何同病不同命——有人得了癌症，治疗后一直没有复发，成了“抗癌明星”;但相当一部分人却不幸死于肿瘤转移。

中山二院乳腺肿瘤中心宋尔卫教授及其研究团队所做的工作之一，就是希望解开乳腺癌转移领域的谜团。

“科学研究发现，很多肿瘤与基因表达异常有关，这是大家公认的。不过，我们也留意到，肿瘤细胞就像‘种子’，想要生根发芽，也需要‘土壤’。因此，想要揭开肿瘤的秘密，还得从‘滋养’肿瘤细胞的微环境入手。”宋尔卫说。

说到基因，人们首先会想到遗传学。为什么有的人是单眼皮，有的人是双眼皮?豌豆种子会表现出圆粒还是皱粒?这些都跟遗传学有关。

宋尔卫说，以往遗传学的研究主要针对编码蛋白质的DNA序列，也就是传统上所说的基因变化。然而，随着近年来人类基因组计划的完成，科学家发现，只有2%—3%的DNA序列可以编码蛋白质，而其他大部分DNA序列则可以产生非编码RNA，它们虽然不直接参与编码蛋白质，却对调控蛋白质的表达水平和生物学功能起重要作用，于是，研究基因序列以外的调控基因表达的科学——表观遗传学应运而生。

表观遗传往往受环境因素的影响，被认为是环境对遗传因素调控的桥梁。宋尔卫打了个比方，通俗地介绍遗传学与表观遗传学的区别：“一对孪生兄弟的基因完全相同，遗传密码子是一样的，但在成长过程中哥哥内向安静，弟弟活泼好动，他们的性格和行为会表现出差别，这就是环境对他们的影响，也就是表观因素。”

宋尔卫及其团队也正是从表观遗传学的角度切入，针对肿瘤微环境与基因表达之间的“桥梁”展开了研究。

“肿瘤细胞就像一颗种子，要生根发芽就需要合适的‘土壤’，也就是肿瘤微环境。过去一个世纪，研究者大多关注如何杀死癌细胞，对其生存的‘土壤’关注较少。近十几年我们渐渐发现，恶性肿瘤‘种子’会反过来影响其生长的‘土壤’，‘土壤’培育出更多‘邪恶’的‘种子’，最后形成促进肿瘤转移的恶性循环。”宋尔卫说，在研究中，他们发现了一个被称为“上皮—间质转化”(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的关键步骤。

乳腺癌细胞一旦EMT，就要比未发生EMT的癌细胞活动能力更强，容易发生脑、肝、肺、骨等转移，“而且，发生了EMT后的恶性肿瘤‘种子’会反过来影响其生长的‘土壤’，‘土壤’培育出更多坏‘种子’，最后形成促进肿瘤转移的恶性循环。”今年上半年，宋尔卫及其团队的这一研究成果被发表在国际肿瘤学顶级杂志《癌细胞》(Cancer Cell)上。

激活“转移之路”

BRMS1L是乳腺癌转移抑制因子，当它被沉默，很多促癌基因就表达出来了，此时，一条叫WNT3-FZD10-β-catenin的信号通路就会被激活，癌肿瘤就开始了“转移之路”

问题来了。“种子”不会无缘无故变坏，是什么“带坏了”它们?

研究发现，这与基因的表达与沉默有关。宋尔卫解释说，肿瘤进展，包括转移的发生是因为促进癌细胞侵润迁移的(以下简称“促癌”)“坏基因”被“表达”了，抑制癌细胞(以下简称“抑癌”)的“好基因”被“沉默”了。“因此，如果说上一阶段的研究集中于乳腺癌细胞与微环境之间的联系，那么这一阶段的研究则主要针对微环境是怎么对肿瘤细胞进行表观调控的，也就是研究关于抑癌基因被沉默的机制，是之前研究的延伸。”

宋尔卫和其研究团队以428名平均年龄为45.5岁的乳腺癌患者的原发瘤和转移瘤标本为研究对象，发现了不少对肿瘤转移起着重要作用的“狠角色”的作用机制。

“在肿瘤的微环境中，不同细胞存在很多调控因子，我们本次的研究就涉及到一个转化生长因子TGFβ1(以下简称“TGFβ”)，它是一个‘两面派’，在正常的乳腺细胞里它是个‘好人’，是抑癌的，而在已经癌变的肿瘤细胞中，它却变成‘大反派’，起促癌作用。”宋尔卫说。

可是，好端端的TGFβ为何变坏?原来，这也是有“幕后黑手”的。

“在癌细胞和非癌细胞里有一个非编码小分子RNA miR-106b(以下简称”106b“)，它像个“开关”，控制着TGFβ的抑癌和促癌作用。由于在正常细胞里面没有106b的表达，所以TGFβ表现为抑癌;而在癌细胞里面106b表达很高，就‘激化’了TGFβ的促癌作用。”

“开关”106b是怎么对TGFβ起作用的?

“这就是我们这次的主要发现。”宋尔卫解释说。原来，106b沉默了一个叫做BRMS1L(breast cancermetastasissuppressor 1 like)或P40的因子(以下简称“P40”)，P40是乳腺癌转移抑制因子，起着共抑制的作用。当P40被沉默，很多促癌基因就表达出来了，那么，一条叫WNT3-FZD10-β-catenin(以下简称“WNT”)的信号通路就会被激活，癌肿瘤由此开始了“转移之路”。随着肿瘤发生发展，TGFβ也就变成了“大反派”，开始起促癌作用。

这一系列研究前后历经了7年。研究证实，P40是抑制乳腺癌转移的抑癌基因，这为临床早期预测乳腺癌的转移提供新的预测指标。宋尔卫进一步解释说：共抑制因子P40可作为肿瘤预后判断的指标，当有P40表达，意味着肿瘤转移的机会少;P40表达低，说明发生转移的机会多。此外，106b也可以作为一个标志物，其表达高，患者体内的肿瘤就容易转移，反之不容易转移。

找一个“预测套餐”

我们需要找一个能够预测复发风险的微小分子模型，这个模型是一个“预测套餐”，通过预测结果，判断乳腺癌复发风险，并与治疗手段挂钩，让患者享受到更精准、更个体化的治疗

专家认为，此次研究为临床早期预测乳腺癌转移提供了新的预测指标，为日后乳腺癌的预后判断提供了可参考的依据。

实际上，一直以来，业界对乳腺癌的治疗手段存在不少讨论。如，一期乳腺癌患者到底该不该化疗就是业界争论的焦点。

“这些指标，可作为预后的判断，有助于患者接受更精准、更个性化的治疗。”宋尔卫介绍，早在2008年，《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南》就推荐，对特定的21基因检测判定为低危的患者，可避免辅助化疗;21基因检测判定为风险高的患者，则需要进行化疗。

“在我国，也需要找到一套类似于21基因的检测‘套餐’，也就是找到能预测复发风险的微小分子模型，这个模型要由一系列像106b这样的微小RNA分子组合而成，是一个‘预测套餐’，通过预测结果，判断乳腺癌的复发风险，与治疗手段挂钩，这也是今后研究的方向和攻克难点。”宋尔卫说。

除了制定个体化的治疗方案，开发特效药也是未来的方向。

不过，研究者也坦言，从研究到临床药物开发仍有漫漫长路——得首先找到这个基因，研究它与临床的关联，看是否可以作为肿瘤的预测因子，如果可以就要找到阻断这个因子的抗体或化合物，进行大量、长期的临床研究，这样一步一步才能从实验台走到常规的治疗手段，也就是转化医学。

据参与本次研究的姚和瑞教授介绍，目前在乳腺癌领域，转化医学研究最重要的成果之一莫过于靶向治疗药物赫赛丁的出现。

赫赛丁是针对乳腺癌预后判断因子HER2所研发的药物，适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。1984年，HER2因子被发现，10年后，针对HER2进行抗体临床试验，1998年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准赫赛丁上市，并在晚期乳腺癌患者中使用。2006年5月，赫赛丁被欧盟批准作为早期HER2阳性乳腺癌继标准化疗之后的辅助疗法。

“从基础研究到临床使用经历了20年的漫长岁月。可是，20年对于科研成果转化为临床药物来说，已经不算长。”姚和瑞直言。

宋尔卫研究团队希望，能在此研究的基础上找到针对转移性乳腺癌治疗的新型分子靶点，并找到相关药物，为乳腺癌治疗带来曙光。