“臭名远扬”的粪便移植医学 源于中药“黄龙汤”

2010年，中华医学会消化病学分会主任委员、中国人民解放军总医院(301医院)消化内科主任杨云生接手了一个患克罗恩病的病人。这位患者病情常年反复发作，频繁腹泻，痛苦不堪，用了各种治疗手段也没有什么起色。于是，杨云生想到了或许可以试试国外刚刚兴起的“粪便移植”疗法。

“粪便移植”火了

“粪便移植”疗法听起来有些“重口味”：把经过处理的健康人的粪便液，灌到患者肠道内。在现代医学里，粪便移植的故事可追溯到1958年。那时，一种名叫伪膜性肠炎的消化道疾病死亡率高达75%。美国科罗拉多大学医学院外科医生Ben Eiseman，对4名患有严重伪膜性肠炎的患者，采用了抗生素、氢化可的松、益生菌等治疗手段，但病人仍腹泻严重，甚至出现休克。无奈之下，医生最终和患者及家属商议，用患者家属的大便制成粪水对患者进行灌肠。结果，其中3名患者在几天之内奇迹般地康复出院，另一名患者在住院期间则死于与肠道感染无关的其他疾病。

不过，由于无法从科学角度清楚地揭示它的治疗原理，此后20年，这一疗法并没引起人们的重视。杨云生说，1980年代，301医院消化科也曾用同样的方法治好了一例严重腹泻的病人，但并未对此作进一步研究，更没有发表过什么论文。

近10年来，由于高通量基因测序技术的出现给科学家提供了得力“武器”，人类“攻入”了肠道菌群这一新的科学领地。大家忽然发现，原来总重量高达1.5千克的肠道菌群，在人体中发挥了巨大作用，与肥胖、肠道疾病乃至精神疾病都有着隐秘而密切的联系。2005年10月，13个国家在法国巴黎召开了“人体微生物组研究计划”圆桌会议。会议认为，应该像做“人类基因组计划”那样，组织全球力量，开展“人类微生物组计划”，把人体共生微生物组的基因组成全部测定出来。

当肠道菌群的作用被揭示以后，粪便移植的原理也就可以得到很好的解释。之所以用“移植”这个词，杨云生说，说明大家现在已经把肠道菌群看成组成人体的一部分。不过，他补充说，最近几年，艰难梭菌感染在美国发病率的迅猛上升，也是造成粪便移植在临床上这么火的重要原因。

艰难梭菌感染与抗生素的长期使用有关，并对多种抗生素具有耐药性。艰难梭菌感染常常在医院内发生。有数据显示，2008年，美国每1000例住院病人里就会发生8.75例感染。上述的伪膜性肠炎就是由艰难梭菌感染引起的。相比之下，中国目前的艰难梭菌感染病人还不是很多。

杨云生的那个病人，在经过粪便移植以后，病情有了很大改善，从曾经的一天腹泻十余次减少到5次。然而，肠道菌群种类丰富，数量庞大，究竟是哪些细菌起了作用，这还需要进一步研究。在接下来的几年内，杨云生又做了3例病人的粪便移植治疗，以期对内在的机理做更深入的分析。

中国的研究起步早

杨云生是国内临床医疗上最早开始研究粪便移植的，但在整个肠道菌群领域，国内更早的研究者是上海交通大学生命科学学院的微生物学家赵立平。他的科研故事，曾经登上了2012年《科学》杂志的封面。谈起粪便移植，他有更多的“吐槽”。

早在2001年秋，雀巢公司曾经委托赵立平做一项肠道菌群的相关研究。他提出不要用小鼠作为实验动物，而是用携带着人的菌群的仔猪模型来做这个试验，这样得到的结果更容易向临床应用转移。根据双方商定，研究获得的数据属于雀巢，新技术的产权属于赵立平团队。

赵立平查阅了很多资料，最终选定一个健康的10岁男孩做菌群的供体。按照厌氧处理的方法，把男孩的粪便制备成移植物，接种给在无菌条件下接生的新生小猪。

研究一度遭遇挫折。他们连续做了3次菌群移植，80%以上的小猪都发烧、腹泻后死亡，模型根本无法建立。解剖以后，研究人员看到，小猪内脏有出血点，从里面分离到一种细菌。经过鉴定发现是带有肠毒素基因的肺炎克雷伯氏菌。经过回接试验，表明移植菌群后，小猪的死亡是这种病菌引起的。

那么，病菌是从哪里来的呢?

研究人员用针对肠毒素基因的分子探针，检查了饲料、笼具、垫料、饮水、空气，甚至工作服等所有可能与小猪接触的样品，都没有发现这个细菌的踪影。最后，他们检查了供体样品，没想到，这个病菌赫然出现在粪便移植物里面。而有意思的是，只有新采集的样品中有这个病菌，早前几批试验用的粪便移植物是检测不到这个病菌的。

赵立平的团队回访了供体男孩的母亲。她告诉研究员，孩子春节期间吃坏了肚子，腹泻、发烧，吃了抗生素病愈。没有想到的是，虽然他没有症状了，病菌却在他的肠道里潜伏了下来，让新生的没有免疫力的小猪感染并死亡。

这个问题令他们意识到，粪便里潜伏着各种各样的病菌和病毒，不经过严格的检查和预先接种试验，就盲目地把一个人的粪便移植给另外一个人是有很高风险的。后来，他们针对这一问题，建立了一系列的潜在病菌分子检查、培养检查以及接种检查的方法体系，经过这样严格检查的移植物就再没有出过问题。

对此，杨云生也表示，做粪便移植必须注意供体粪便的安全性。而且，在临床治疗中，由于患者接受粪便移植依然存在着一定程度的心理障碍，他们往往还是倾向于在患者的亲属中寻找供体。比如，在2010年的那位病人，他们采用的是患者儿子的粪便。

从中药“黄龙汤”开始

其实，根据赵立平的查阅，最早将粪便用于治疗的是中国。东晋时期(公元300～400年)的葛洪，在其所著《肘后备急方》中，记载了当时用粪清治疗食物中毒和严重腹泻，“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”，还记载了用动物粪便治疗疾病，如“驴矢，绞取汁五六合，及热顿服，立定”。16世纪，中国明代李时珍在《本草纲目》中记载了口服粪水治疗严重腹泻、发热、呕吐和便秘等疾病。

对此，杨云生也表示，中国传统医学一直是现代医学的宝库。中医里的很多疗法或药方，之所以被人们认为是“伪科学”，是因为现代科学还没有发展到可以真正揭示它们的阶段。中国古代用粪便治病的办法，看似离谱，但在今天终于找到了圆满的科学解释。

“可如果是中国的科学家原创性地提出粪便移植这个疗法，就不会有这么火的效应，说不定还会遭到嘲笑。”赵立平感叹道。

当时，经过5年的试验，赵立平团队成功地将人的菌群移植到无菌接生的仔猪肠道中，实现了粪菌移植物制备方法和安全性检查的标准化，制定了评估方法，以判断供体菌群在受体中是否建立，以及对受体免疫和代谢有何影响的。赵立平的研究团队发表了4篇SCI论文，并申报了专利。

但令赵立平意外的是，专利审查员竟然说他们的申请不符合专利法，原创性也不够，给否决了。在这项试验结束后，他看到粪便移植的潜在价值，还曾试图找医院做临床试验，也没有成功。论文发表后，学生毕业了，交大农学院搬迁了，饲养小猪的无特定病原屏障系统也就弃用了。“最后，这些技术与无数中国科学家做出来的技术命运一样，被束之高阁，无人问津了。”他不无遗憾的说。

直到2010年，赵立平在欧洲参加学术会议，听到荷兰科学家用粪便移植做肥胖和菌群关系的研究取得了结果，后来，又看到同行在《新英格兰医学杂志》发表用菌群移植做艰难梭菌治疗顽固性腹泻的论文，紧接着，粪便移植成为2013年国际十大科技进展，赵立平说，“我的‘胸闷’程度可想而知。”

“如今，西方医学界用远远不如我们的方法，沿袭‘粪便入药’上千年的中医方法去做粪菌移植，而且收费每例1万～2万美金，并大有成为新兴产业的势头。”赵立平感叹道。

自2004年以来，在《自然》《科学》《细胞》以及《美国科学院院报》等顶级学术刊物上发表的有关肠道菌群与疾病和健康关系的论文已有上百篇，其他各类生物医学刊物的相关论文达上千篇。包括肥胖、糖尿病、癌症、自闭症等在内的超过50多种疾病都有证据表明与肠道菌群失调有关系，而通过配方营养、益生菌和药物调节菌群预防减轻疾病的报道更是如雨后春笋，层出不穷。鉴于自己的“惨痛”遭遇，赵立平呼吁，中国需要尽快集结力量，对肠道菌群展开更多更有针对性的研究。