医生介绍：胰腺癌治疗新进展

　　空军总医院夏廷毅，空军总医院肿瘤放疗科主任，空军总医院肿瘤医院院长。

胰腺癌的发病率全球范围内逐年升高，美国癌症协会2013年数据显示，胰腺癌是美国最常见癌症死亡原因的第4位。近20年来，我国胰腺癌发病率增长约4-6倍，上海等经济发达地区的发病率已经和欧美接近。胰腺癌发病隐匿，肿瘤转移早，80%以上的患者确诊时已是晚期，能进行根治性手术切除的患者只占10%～20%，即使手术切除的患者，2年内约80%-95%复发。胰腺癌的5年生存率近20年来一直低于5%，进展期胰腺癌患者5年生存率不足1%，预后极差，因此，胰腺癌号称“癌中之王”。

自1996年Burris等人的研究奠定了吉西他滨作为晚期胰腺癌患者标准一线治疗药物至今，使用已近20年，但疗效并不理想，有效率仅为5%~15%，患者中位生存期只有5~7个月。以吉西他滨为基础的联合治疗在改善患者生存上也不尽如人意。近年来，虽然改善晚期肿瘤预后的新药上市较多，但能延长胰腺癌患者生存时间的药物几乎没有，亟待一种可以改变现状的新药。

放射治疗具有100多年的历史，随着放疗技术的发展：如计算机技术、放射物理学、放射生物学、分子生物学、医学影像学和功能影像学的发展，精确放疗取得了巨大进步，由二维放疗(2-DRT，Two-dimensional radiotherapy)发展到三维适形放疗(3D-CRT，Three dimensional conformal radiation therapy),调强放疗(IMRT，Intensity modulated radiation therapy), 立体定向放射治疗(SBRT，stereotactic body radiation therapy);尤其是以X-刀、ã-刀、影像引导的放射治疗(IGRT，Image guided radiation therapy)，螺旋断层放疗(HT，Helical tomotherapy)等为代表的新技术已广泛应用于体部实质器官肿瘤的治疗，具有了质的飞跃。

常规放疗时代认为胰腺为放射不敏感器官，并且由于病变的部位、肿瘤容积、靶区容积以周围胃，十二指肠，小肠，脊髓，肾脏，脾脏等正常组织的剂量限制，很难达到靶区的根治性剂量，但是现代精确放疗技术，在给予肿瘤致死剂量的同时能够很好的保护周围正常组织，因此对于改善胰腺癌患者预后、提高生存率、提高生活质量发挥着极其重要的作用。体部伽马刀作为我国自主创新的SBRT技术，在胰腺癌的治疗方面获得了与手术切除相媲美。我们采用全身ã-刀治疗52例胰腺癌的回顾资料显示，其完全缓解率为19.2%,部分缓解率为69.2%,总有效率达88.4%。其中Ⅱ期病人的1、2年生存率分别为76.9%和46.7%，已达到外科手术的效果!而且放射损伤轻微(国外无类似研究)!常东姝等报道I、II期胰腺癌患者1-5年总生存率分别为67.7%、34.4%、29.6%、20.7%和17.3%，中位生存期为17个月;已经达到了外科手术的效果。而集IMRT和IGRT于一体的TOMO放射治疗系统，使肿瘤剂量适形度更高，肿瘤剂量强度调节更准，肿瘤周围正常组织剂量更少，其卓越的图像引导功能可以在放疗的同时即采集CT数据，使放射治疗和螺旋CT流畅结合。韩国的JI报导了19例TOMO治疗的局限期胰腺癌结果：有效率42.5%，观察期内未见肿瘤进展，放疗过程的耐受性很好，仅有1例出席轻度恶心。Cyrus Chargari等报道的TOMO治疗进展期胰腺恶性肿瘤取得了很好的局控率及非常完美的保护了周围正常组织。精确放疗在在聚焦方式、剂量分布、放射生物效应及适形度等方面的优势在胰腺恶性肿瘤的治疗方面体现了巨大优势，突破了胰腺癌放射治疗的瓶颈。

胰腺癌的DPD高表达特点，为胰腺癌提供了新的治疗靶位和方向

2003年Fukushima等人发表的生物标记物大样本研究发现，胰腺癌是二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)高表达的肿瘤，胰腺癌组织中的DPD表达显著高于正常组织，也高于其他肿瘤。DPD是5-FU分解代谢的关键酶， 5-FU进入体后，半衰期只有6-15分钟，85%被肝脏中DPD酶降解，只有15%进入到具有抗肿瘤作用的磷酸化途径，为了达到长时间的抗肿瘤作用，5-FU需要持续输注，但其在胰腺癌仍无效。大鹏药品工业株式会社研发的S-1是新一代口服氟尿嘧啶类药物，是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾以1:0.4:1的摩尔比配比而成的复方制剂，其中吉美嘧啶是强效的DPD抑制剂，DPD抑制作用是优福啶中尿嘧啶的180倍，大大减少了5-FU分解代谢产物F-â-丙氨酸的产生，从而显著降低神经毒性、心脏毒性和手足综合征等多种不良反应，使更多的5-FU进入到磷酸化途径，增强了5-FU的利用率，提高抗肿瘤效果，因此S-1是具有“增效减毒”的作用。针对DPD这个靶位的治疗，S-1作为继优福啶之后的第二代DPD酶抑制剂口服氟尿嘧啶类药物(DIF,DPD Inhibitory Fluoropyrimidines)，为胰腺癌患者带来了新的希望。

S-1首次被证实单药不劣于吉西他滨单药

在47届美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2011)上，S-1用于晚期胰腺癌患者的III期临床研究——GEST(Gemcitabine and TS-1 Trial)研究的结果汇报，引起了肿瘤界的极大关注，该研究是多年来唯一一个证实S-1与吉西他滨具有相同疗效的化疗药物。今年5年1日，GEST研究正式在国际著名肿瘤学杂志《Journal of Clinical Oncology(临床肿瘤学杂志)》上发表。

GEST研究在日本与中国台湾共同开展，也是台湾的注册临床试验，共入选834例无法切除的晚期胰腺癌患者，随机分为3组，分别接受吉西他滨单药治疗、口服S-1单药治疗或S-1与吉西他滨联合(简称GS方案)治疗。主要研究目的是探讨在改善患者总生存方面，S-1单药相比吉西他滨单药的非劣效性，以及吉西他滨联合S-1相比吉西他滨单药的有效性。结果显示，S-1组中位生存期9.7个月显著高于吉西他滨组的8.8个月，非劣效性结果成立(HR=0.96, p<0.001)(图1 )。在无进展生存方面，GS方案显著优于吉西他滨单药(5.7月 vs. 4.1月,HR=0.660 , p<0.001)。虽然生存期方面GS方案与吉西他滨单药相比未得出显著差异(图1 )，但这个结果可能与超过一半(51%)的吉西他滨组患者治疗失败后又选择使用S-1为基础的化疗有关。值得一提的是，根据EQ-5D问卷评价，GS方案能够显著改善晚期胰腺癌患者的生活质量(与吉西他滨单药相比，p=0.003)。另外，亚组分析显示，GS方案在局部晚期和PS 1的患者中的疗效更优，为个性化治疗胰腺癌提供了依据。研究者认为：S-1单药治疗在改善总生存方面不劣于吉西他滨，患者耐受良好，且口服方便，可作为局部晚期和转移性胰腺癌的一线治疗方案。

S-1有望成为胰腺癌术后辅助化疗的新标准

今年1月份美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤论坛(ASCO-GI)上首次报道了JASPAC-01研究中期分析结果，得到了胰腺癌治疗领域的广泛关注。时隔5个月后，在今年6月召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，根据IDMC的建议，基于2012年12月的数据，219个事件，发表了最终分析。该试验显示，对胰腺癌术后患者，S-1比吉西他滨带来更大的生存获益，这是20多年来，胰腺癌治疗史上新的突破。

JASPAC-01研究是在日本33家医疗中心开展的一项随机、开放III期临床试验，这是胰腺癌辅助化疗研究中第一项单药与吉西他滨单药头对头比较，且得出优效结果的试验。研究纳入了385例接受了根治性切除术的胰腺癌患者，在术后10周内随机分为吉西他滨单药组和口服S-1单药组。研究结果显示，接受S-1化疗的患者2年生存率为70%，而接受吉西他滨化疗的患者这一数据为53%，S-1组的疗效不但非劣于吉西他滨组(p<0.001)，而且要优于吉西他滨组(p<0.0001，log-rank test，图2)。使用S-1的患者比使用吉西他滨的患者总生存时间延长20个月左右，死亡风险明显降低46%(HR = 0.57，95% CI, 0.45-0.72)，可推迟术后复发(2年无复发生存率S-1组为49%，吉西他滨组为29%)。基于S-1在胰腺癌辅助化疗的优异结果，S-1今年将被写入日本胰腺癌指南。

S-1独特的放疗增敏作用，提高了胰腺癌放疗疗效

众所周知，决定肿瘤放疗敏感性的主要因素为肿瘤细胞的固有敏感性、是否乏氧细胞、乏氧克隆细胞所占比例及肿瘤放射损伤的修复等。在放射治疗初期使用S-1，由于肿瘤血管未因放疗而闭锁，可使肿瘤细胞内药物浓度较高，不但能杀死对放疗不敏感的 S期细胞，使肿瘤细胞的细胞周期向对放疗敏感的 G2 期和 M 期转化，而且可缩小肿瘤，改善肿瘤细胞的氧供，减少乏氧细胞比例，达到放疗增敏的目的，从而提高整体治疗效果。同源重组在DNA双链断裂修复的过程中起重要作用，S-1中的吉美嘧啶可抑制同源重组介导的DNA双链断裂的修复，从而增加放疗的敏感性。因此，S-1被公认为具有显著的放疗增敏作用，这也为S-1联合放化疗的有效性提供了理论支持。

初诊患者中局部晚期者约占40%，即使成功行手术切除的患者, 局部复发率仍高达50%。对局部晚期和复发的胰腺癌，同步放化疗等综合治疗是标准治疗方案。同步放化疗不仅可治疗原发病灶，提高局部控制率，同时可早期控制或消灭全身的隐匿病灶，从而减少复发和转移的机会，提高近期疗效及远期生存率。氟尿嘧啶类化疗药物为局部晚期胰腺癌同步放化疗的标准药物，被美国国立综合癌症网络( NCCN )推荐。

Kentaro和Kim HM 等大量临床研究报道，S-1联合放化疗治疗局部进展期或晚期胰腺癌的总有效率68%～97%，平均中位生存期12.9个月～16.8个月，中位无进展生存期8.1个月～8.7个月，1年生存率为43%～70.6%。S-1联合放化疗除可以明显提高总生存时间和生存率，提高瘤灶显效率，还可以显著缓解癌痛，并且安全性较好。

总结

S-1作为新一代DIF，在胰腺癌中的循证证据丰富，无论是术后辅助化疗、晚期单纯化疗还是联合放化疗都疗效不俗。传统5-FU无效的癌肿如，肺癌、胰腺癌、头颈部癌、弥漫型胃癌等DPD高活性肿瘤S-1都有很好的疗效。在日本，该药已被批准用于胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、无法切除或复发的乳腺癌、胰腺癌、胆管癌等7类肿瘤。自中国上市以来，S-1得到消化道肿瘤临床专家广泛应用和认可。S-1给药便利，不用住院治疗，大大降低了医疗费用，提高了患者依从性。各项临床研究结果证实，S-1为基础的治疗可以作为早期、局部晚期及晚期转移性胰腺癌患者治疗的新选择。

腺癌是一种恶性程度非常高的肿瘤，放疗近几年取得了很大的进展，但是因其极易出现远地转移，故需要进一步加强放疗联合化疗、靶向、生物等综合治疗，大量的临床研究显示s-1联合放疗治疗胰腺癌有很好的治疗效果，随着离线验证技术、限制呼吸动度技术, 更优的分割剂量模式的应用, 胰腺癌的治疗一定会获得更好的疗效