O型血和AB型血一般不会发生溶血反应。溶血反应通常发生在母亲为O型血而胎儿为A型或B型血的情况下，ABO血型不合导致的溶血多见于新生儿溶血病。
母亲为O型血时，体内可能天然存在抗A或抗B抗体。若胎儿遗传父亲A型或B型血，母体抗体可能通过胎盘进入胎儿血液循环，与胎儿红细胞表面抗原结合导致溶血。但AB型血个体红细胞同时携带A和B抗原，O型血个体血清中含抗A和抗B抗体，理论上O型血与AB型血直接接触可能引发溶血。实际输血场景中，AB型血作为受血者可接受O型血红细胞，因血浆中抗体已被供体血浆稀释，临床输血前会进行交叉配血试验规避风险。
新生儿溶血病常见于O型血母亲孕育A型或B型血胎儿，妊娠期间母体产生IgG型抗体通过胎盘引起胎儿红细胞破坏。AB型血母亲无论胎儿何种血型均不会发生ABO溶血，因其血清中无抗A或抗B抗体。Rh血型系统不合导致的溶血反应更为严重，需通过产前抗体筛查和产后新生儿胆红素监测进行干预。
备孕夫妇可进行血型检测评估溶血概率，O型血孕妇需定期监测抗体效价。新生儿出生后出现黄疸、贫血等症状应及时就医，光照疗法和静脉注射免疫球蛋白是常用治疗手段。日常避免不必要的输血行为，献血或受血前必须完成完整的血型鉴定和交叉配血试验。