6月13日，CDE官网显示，信达生物的PCSK9单抗「托莱西单抗」(研发代号:IBI306)申报上市获受理。值得注意的是，这是首款申报上市的国产PCSK9单抗，有助于打破进口垄断。
据 Insight 数据库显示，此前获批的两款进口药依洛尤单抗和阿利西尤单抗都已经通过谈判进入医保乙类目录，于 2022 年 1 月起生效;而在信达之后，国内还有 6 个同类国产新药在研，涉及恒瑞、君实、信立泰等企业，竞争激烈。在此种情境下，先发优势相当重要，有助于在上市之后快速抢占市场，赢取更高的市场份额。
首款国产诞生之路
今年 2 月 17 日，信达生物宣布托莱西单抗的两项中国关键注册临床研究 CREDIT-1 研究和 CREDIT-4 研究达到主要研究终点，而此前在 2021 年 8 月，托莱西单抗的首项注册临床 CREDIT-2 研究也已经成功。至此，托莱西单抗已完成 3 项关键临床，向上市发起冲刺。
托莱西单抗 3 项注册临床试验最新数据
近日，信达正式向 CDE 提交了托莱西单抗的上市申请获得受理。据此前临床试验信息，本次申报上市适应症应为:原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。
IBI306 是信达生物制药自主研发的 IgG2 全人源单克隆抗体，能特异性结合 PCSK-9 分子，通过减少 PCSK-9 介导的低密度脂蛋白受体(LDLR)内吞来增加 LDLR 水平，继而增加 LDL-C 清除，降低 LDL-C 水平。
CREDIT-1 研究是一项评估中国非家族性高胆固醇血症(高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险)患者应用 IBI306 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究(ClinicalTrials.gov, NCT04289285)。主要临床终点为治疗 48 周 LDL-C 较基线下降百分率。
CREDIT-1 研究结果显示，在中国非家族性高胆固醇血症 (non-FH) 合并高危/极高危心血管风险患者中，IBI306 各剂量组连续治疗 48 周后，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相对基线下降水平，较安慰剂组均有显著改善。
CREDIT-4 研究是一项评估中国高胆固醇血症(包含非家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症)患者应用 IBI306 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究(ClinicalTrials.gov,NCT04709536)。主要临床终点为治疗 12 周 LDL-C 较基线下降百分率。
CREDIT-4 研究结果显示，在中国 non-FH 和 HeFH 患者中，IBI306 治疗 12 周后 LDL-C 相对基线下降水平较安慰剂组也有明显改善。上述两项研究在整个研究期间，IBI306 总体安全性良好，与已上市同类产品安全性特征相似。
CREDIT-2 研究是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者应用 IBI306 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究(ClinicalTrials.gov, NCT04759534)。主要疗效终点为治疗 12 周 LDL-C 较基线下降百分率。8 月 12 日，信达宣布这项关键 3 期临床达到主要终点，这也是 IBI306 首个达到终点的关键 3 期临床。
CREDIT-2 研究显示，在接受他汀和/或依折麦布治疗的中国杂合子型家族性高胆固醇血症患者中使用 IBI306 连续治疗 12 周后，与安慰剂相比，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平获得显著改善。整个研究期间 IBI306 总体安全性良好，与其他已上市 PCSK-9 抑制剂已报道的安全性特征相似。
托莱西单抗是信达自主开发的创新型生物药，是国内率先开展长期、大规模、随机双盲三期临床研究的 PCSK-9 抑制剂，并探索和优化了长间隔给药的治疗方案。2017 年初，信达首次递交该药临床申请，同年 11 月启动临床。历经五年的临床开发，该药终于即将进入商业化阶段，有望打破国内 PCSK9 单抗由进口药一手把控的现状。
托莱西单抗国内开发历程
同时值得一提的是，2022 年度信达也有不少值得期待的主要里程碑，近日与驯鹿生物合作的伊基仑赛注射液刚刚申报上市，今日 PCSK9 单抗上市申请也获得受理，预计接下来将迎来商业化爆发期，助力信达成长为 Biopharma。
竞争激烈，群雄追逐
高胆固醇血症是动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等心血管疾病的独立风险因素，严重威胁人们健康，中国高胆固醇血症的患病率高达 26.3%。
他汀类药物依然是高胆固醇血症的主要治疗方法，但不少患者在接受治疗后仍无法达到 LDL-C 降低的治疗目标，而且因疾病本身存在种族差异性，中国人群接受高强度他汀治疗存在安全性顾虑。
PCSK-9 抑制剂作为近年来能强效降低 LDL-C 水平且安全性良好的新型治疗方案，逐渐得到临床医生的认可，但从中国市场来看，经济性和便利性仍存在一定局限性。据 Insight 数据库 显示，目前仅有两款进口药依洛尤单抗(安进)和阿利西尤单抗(赛诺菲)获批上市，今年进入医保目录之后，有望提高可及性，提供经济可负担的治疗方案;而首款国产的申报，对提高该类药物的可及性也有相当大的提升作用。
PCSK9 靶点单抗类药物国内竞争格局
从进入 III 期临床的时间来看，国产 3 款 PCSK9 单抗均晚于信达一年以上。进度紧追信达之后的同类药物是君实生物的昂戈瑞西单抗，2020 年 9 月也已经启动 III 期临床;恒瑞医药、康方生物都在 2021 年之后进展至此阶段。依次来看，托莱西单抗后续上市之后将拥有一段抢占国内市场的时间。
此外在这一靶点上，不光只有单抗药物在研，ASO、siRNA、多肽等药物遍地开花。诺华的 siRNA 明星药 Inclisiran 作为半年一次长效降脂药物，在降脂领域拥有不俗的竞争力，受到业内长期关注，如今在国内处于 III 期临床阶段。
