CT引导下氩氦刀靶向治疗肺癌的临床应用及改进
姜敏 邢姝琴 胡凯文
北京中医药大学东方医院肿瘤科
【摘要】目的 探讨改进CT引导下氩氦刀靶向治疗肺癌方法的价值。方法 北京东方医院肿瘤科自2006年9月至2010 年9 月，采用改进手术方式的122例肺癌患者进行氩氦刀冷冻治疗。结果 采用改进手术方式患者治疗有效率提高、并发症减少。结论 采用改进的手术方式可以降低手术难度和风险、提高治疗有效率，同时减少并发症。
【关键词】氩氦刀；肺癌
氩氦靶向肿瘤治疗技术于1999年进入我国，取得国家药品监督管理局的认证，我国的医学工作者开创了经皮氩氦冷冻治疗技术，已对多种实体瘤癌症患者进行了治疗，取得了令人信服的疗效，肺、肝、肾、前列腺肿瘤氩氦刀冷冻目前已获纳入医保。我科自2003年8月开展氩氦刀冷冻技术，2006年逐步修改、完善手术方式，自2006年9月采用改进手术方式共治疗肺癌患者122例，共计瘤灶176个，积累了一些手术经验。由于目前从技术角度论述CT 引导下经皮氩氦刀治疗肺癌的报道较少。现就我院用此技术治疗肺癌的经验报告如下,供临床参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
所选病例为2003 年8 月～2010年8月期间在东方医院肿瘤科接受氩氦刀治疗的肺癌患者,共122例。其中男性78例,女性44例；年龄30～86岁,平均年龄62岁。原发性肺癌113例，包括：小细胞性肺癌9例，大细胞性肺癌2例，鳞癌28例，腺癌60例，无病理14例；肺转移癌9例，其中原发灶为左肾1例，左肾上腺1例，直肠1例，横纹肌肉瘤1例，胸膜间皮瘤3例，腹壁恶性纤维肉瘤1例，胸壁浆细胞性骨髓瘤1例。临床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲa期9例，Ⅲb期34例，Ⅳ期75例。病例选择标准:氩氦刀冷冻治疗各种肿瘤适应症参见张积仁主编《氩氦靶向肿瘤治疗技术》[1]；患者预期生存期大于3个月。
1.2 治疗设备
所选治疗设备为美国ENDOCARE公司生产的氩氦超导手术系统，配有1.7mm；2.4mm、3mm、3.4mm插入式冷冻刀。CT机选用西门子64排螺旋CT。自制定位光栅，由一排等距铅线制成，配合CT扫描用于在体表确定进针点。
1.3 治疗方法
1.3.1 术前准备
首选，术者应熟悉胸腔脏器解剖结构，熟悉肺叶分布、肺内血管及气管、支气管走行等。其次，术前做血、尿、便常规、肝肾功能检查，出凝血时间测定，心电图、肺功能等检查。肺功能最大通气量（MMV）<40%者一般不建议行氩氦刀治疗。咳嗽多者术前术中予复方桔梗片含服，防止因术中咳嗽导致不良后果，必要时术前可给予布桂嗪注射液以减轻术中疼痛。术前行PET-CT或者增强CT检查，明确病变所在部位、大小、数目、与邻近组织特别是肺血管、心包和胸膜的关系。同时方便制定手术治疗方案，评估手术风险。尤其注意的是，CT室增强扫描常规仰卧位，氩氦刀术前增强扫描多采用与手术时相同的体位，这样才能更好的评估肿瘤周边血管情况，以及更切实的实施术前手术模拟计划。
1.3.2 操作方法
（1）穿刺体位和穿刺点及进针方向、植入刀数的选择
体位选择：
CT引导下肺肿瘤氩氦刀冷冻治疗一般采取仰卧位、俯卧位及侧卧位三种体位。在三种体位下肿瘤体表投影路径即是穿刺路径，以穿刺路径最短、穿过正常的组织最少、穿过肺叶最少及患者耐受性好为原则选择最佳体位。一般选取仰卧位或俯卧位，病人耐受性较好且位置固定，便于手术的操作及配合。侧卧位由于病人容易晃动不利于手术操作一般不常采用。（图1）。
上图可见：仰卧位及俯卧位通过肋间隙穿刺空间丰富，位置固定，手术操作方便。
穿刺及氩氦刀方案：
CT引导下经皮穿刺氩氦刀冷冻治疗肺癌的基本步骤如下：按照术前拟定的治疗方案安排患者以相应的体位平卧CT床上，于肿瘤体表投影区域皮肤固定定位光栅，按照CT扫描结果设定氩氦刀型号、数量及穿刺路径，结合光栅在相应肋间隙以Mark笔标注穿刺点，局部消毒铺巾，利多卡因局部麻醉后穿刺针按CT计划经皮穿刺进入既定肿瘤位置。肺穿刺要注意以下几点：1、近肋骨上缘穿刺；2、尽量避免反复穿刺，穿刺针在皮下胸膜外调整好针道，CT扫描使穿刺针延长线在理想位置时再经肺穿刺到达肿瘤；3、穿刺路径应避开肺大泡、支气管、血管及肺内纤维索条样组织；4、肺窗、纵隔窗相互参考，注意发现叶间裂，穿刺路径尽量在一个肺叶内，尽量避免穿刺针跨叶间裂穿刺，（图2）；5、对于下肺肿瘤的穿刺，要结合患者呼吸节律调整穿刺针方向，必要时可嘱患者屏气以方便穿刺；6、通过扩张管、鞘管穿刺进入肿瘤，扩张管钝性扩开氩氦刀穿刺入路，能更少损伤肺组织，减少气胸、血胸的发生。
目前临床常用的美国氩氦刀主要有1.7mm、2.4mm、3mm、3.4mm等几种型号，他们在肺、肝等各种组织肿瘤中分别能形成直径2-3cm、4-5cm、4-6cm、5-8cm的冰球，冷冻开始后5-10分钟既能达到最大冷冻直径，兼顾到创伤及冷冻效果，目前直径2.4mm、3mm氩氦刀临床应用最为普遍。治疗方案往往取决于肿瘤的大小选择单刀及多刀联合，其最终目的就是单刀或者多刀联合后形成的冰球能够覆盖目标肿瘤外缘1cm，研究认为冰球覆盖肿瘤外1cm即能达到根治效果（如图）。
上图实线红色区域为肿瘤，黑色区域为氩氦刀路径切面，虚线区域为其形成的冰球。
（3）术中及术后处理
术中应给予病人心电监护，并保留一条静脉通路。需要穿过肺组织并多刀穿刺的病人，往往采用先进一把刀，“sitck”将肿瘤固定后再同步穿刺进入其他氩氦刀，这样能减少气胸发生及保证冷冻方案的顺利进行。对于近胸壁等容易出现胸壁肌肉、皮肤冻伤的病人，术中应密切关注冷冻区域皮肤，以免出现冻伤，必要时可将40-50℃无菌热盐水灌注于无菌手套内，放置在易冻伤区域，或者直接热盐水冲洗保证皮肤免除冻伤。经皮肺穿刺术中出现气胸多为穿刺过程中局部肺泡破裂导致，多数为<10%的非活动性气胸，冷冻过程中可不予处理，给予吸氧改善即可；对于不断扩大的活动性气胸，吸氧外尚需胸穿抽气以保证有效的肺功能，必要时可术中埋置胸腔闭式引流。氩氦刀冷冻治疗肺癌活动性气胸很少发生，多数为局限非活动性气胸，一般治疗结束退刀后处理即可，但它的处理有特殊性。
由于肺穿刺气胸有明显的伤口，可以说肺表面穿刺伤口即为漏气口，因此我们往往采用“反向抽气法”处理氩氦刀并发气胸，效果非常好，具体就是如果患者术中采取仰卧位，术后即刻改为俯卧位，从后背抽气（反之亦然），穿刺口被出血及渗出填塞又加之肺脏自身重力加压，即使活动性气胸亦能迎刃而解，术后6h内亦应尽量保持此体位。术后根据病人情况常规抗炎、止血即可。由于氩氦刀直接靶向摧毁肿瘤组织，导致肿瘤组织溶解，大量坏死产物释放，易发生肿瘤溶解综合症，尤其是>5cm肿瘤，应适当给予患者碱化尿液处理。
2 治疗结果
2.1 术中CT影像监测结果
随访122例病人，冷冻消融瘤灶共计176个，其中中心型57个，周围型119个。瘤灶直径小于2cm的18个, 直径在2～4cm之间的78个, 直径4～6cm之间的60个, 直径大于6cm的20个。术中CT适时监测观察冰球覆盖瘤灶情况, CT值均较冷冻前下降。总结如下: 冰球彻底覆盖瘤灶达其边缘外1cm者35例,占20%；冰球覆盖瘤灶范围80%以上者132例，占75%；冰球覆盖瘤灶范围60% ～80%以上者5例,占3%； 冰球覆盖瘤灶范围60%以下者4例占2%。因此，参照2002年张积仁等主编的《氩氦靶向肿瘤治疗技术》[1]对122例肺癌氩氦刀治疗术后根据影像学进行疗效评价, 总有效率达94.1%。
2.2 术后生存期
到2010年10月1日最后一次追访之日止,122例病人中有38例存活,84例死亡。因部分病人至追访之日止术后不足3月，所以术后3月追访病人为总病人数减去术后不足3月的病人数，为119人，其他依次类推。氩氦刀术后3月追访共计119例病人,术后生存期超过3月的114人,占95.7% ；氩氦刀术后6月追访共计113例病人,术后生存期超过6 月的107人,占94.7%；氩氦刀术后12月追访共计102例病人, 术后生存期超过12月的55人, 占53.9%。术后生存期最长的为48个月，最短的为1个月，术后中位生存期9个月。
2.3 总生存期
115例病例自发病之日开始计算到2010年10月1日止时间超过半年，总生存期已超过半年的110例,占95.6% ,其中肺转移癌8例, 原发性肺癌102例。111例自发病之日开始计算到2010年10月1日止时间超过1年, 其中总生存期已超过1年的81例，占73.0% ，其中肺转移癌6例, 原发性肺癌75例。总生存期最长的为165个月，最短的为2个月，中位生存期为18个月。
2.4 术中、术后不良反应
122例肺癌患者均顺利完成手术，无一例术中死亡。其中30例无明显不良反应, 29例出现发热,10例出现气胸，80例出现痰中带血， 22例出现胸腔积液，6例出现皮下气肿,合并肺部感染的8例。上述症状经对症处理后多数在1-2周之内消失。
讨论
由于目前国内相关文献少有报道关于氩氦刀冷冻消融术该如何选择体位，以至于很多新开展氩氦刀靶向治疗的医院无所适从。故将我院多年积累的经验陈述如上，尤其是穿刺中对肺组织的评估，叶间裂的重视能很大程度上减少气胸的发生，保证手术的顺利进行；即使发生气胸，采用我们的“反向抽气法”亦能使之迎刃而解。虽然本组病例数较少，我们也尚未将各项技术进行横向对比，但笔者认为本文提供的改进方法简单易学，便于掌握和操作，降低手术难度及风险，提高治疗有效率，减少并发症的发生，值得进一步研究、完善。
参考文献：
[1]张积仁.氩氦靶向肿瘤治疗技术[M].香港:先锋生物科学出版公司， 2003.53-54.
t:1 ? ? ? ily:宋体'>消岩汤+粒子组 治疗前 11 56.94± 2.81 36.91±1.21 28.10±1.99 17.51±2.87治疗后 50.91± 3.66** 35.16±2.09* 29.83±2.41* 15.12±3.55**
消岩汤+粒子+热疗组 治疗前 13 55.81± 2.18 36.10±0.23 28.43±1.62 16.22±2.66
治疗后 53.34±0.89* 35.76±1.65 28.78±1.35 16.59±3.08
注：组内与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，消岩汤组与消岩汤+粒子组间比较，△P＜0.05，△△ P＜0.01，消岩汤组与消岩汤+粒子+热疗组间比较，▲P＜0.05，▲▲ P＜0.01。
治疗前3组各项指标比较无明显差异（P>0.05），治疗后消岩汤组CD3、NK明显升高，与治疗前比较差异有显著性（P<0.05或P <0.01），CD8细胞水平下降（P <0.01），CD4细胞水平差异无显著性。消岩汤+粒子组治疗后CD3、CD4，NK下降，与治疗前比较有显著性差异（P<0.05或P<0.01），CD8细胞水平上升（P<0.05）。消岩汤+粒子+热疗组治疗后CD3下降，与治疗前比较有显著性差异（P<0.05），其他指标差异无显著性。
3组间治疗后比较，消岩汤与消岩汤+粒子组比较，治疗后，消岩汤+粒子组的CD3、CD4、NK水平下降，与治疗前比较差异有显著性（P<0.05或P <0.01），CD8细胞水平升高（P <0.01）。消岩汤与消岩汤+粒子+热疗组比较，治疗后，消岩汤+粒子+热疗组的CD3、CD4、NK水平下降，与治疗前比较差异有显著性（P<0.05或P <0.01），CD8细胞水平升高（P <0.01）。提示在提高患者免疫功能方面，消岩汤组优于消岩汤+粒子+热疗组优于消岩汤+粒子组，见表4。
5.肿瘤标志物变化情况
表5 3组治疗前后肿瘤标志物变化比较（-x±s）
例数 CEA CYFRA-21
消岩汤组 治疗前 15 12.13±1.32 17.68±1.33
治疗后 12.63±4.05 25.83±1.57**△△▲▲
消岩汤+粒子组 治疗前 11 12.11±2.51 17.78±1.03
治疗后 11.43±3.77 10.56±2.67**
消岩汤+粒子+热疗组 治疗前 13 12.35±2.11 16.98±1.56
治疗后 12.07±0.76 10.51±1.43**
注：组内与治疗前比较，**P＜0.01，消岩汤组与消岩汤+粒子组间比较，△△ P＜0.01，消岩汤组与消岩汤+粒子+热疗组间比较，▲▲ P＜0.01。
治疗前3组肿瘤标志物CEA、CYFRA-21水平比较无明显差异（P>0.05），治疗后消岩汤组CYFRA-21较治疗前增加，有显著性差异，而CEA较治疗前增加，但无显著性差异；消岩汤+粒子组和消岩汤+粒子+热疗组中CEA和CYFRA-21较治疗前降低，肿瘤标志物CYFRA-21治疗后较治疗前有显著性差异（P<0.01），提示在降低肿瘤标志物水平方面，消岩汤+粒子组和消岩汤+粒子+热疗组占优。见表5。
6、生存质量变化情况
表6 3组治疗前后生存质量各维度变化比较（-x±s）（QLQ-C30）
例数 躯体功能 角色功能 情绪功能 认知功能 社会功能 总体健康状况 经济状况
消岩汤组 治疗前 15 11.67±4.16 4.03±1.87 7.65±2.88 3.27±2.17 4.01±2.12 3.28±2.39 2.27±0.84
治疗后 8.21±2.88*△ 3.24±1.52*△ 7.42±2.30△ 2.95±0.89*△ 3.83±1.48*△ 3.05±1.22△ 2.25±1.99△
消岩汤+粒子组 治疗前 11 11.13±1.58 4.07± 0.71 7.53±1.14 3.50±0.55 4.62±0.58 3.63±0.89 3.06±0.71
治疗后 14.40± 1.82* 4.87±1.92* 10.65±2.88* 3.23±1.30* 7.74±1.22* 5.29±1.10 3.82±0.45
消岩汤+粒子 治疗前 13 11.22±1.36 4.12± 0.56 7.66±1.24 3.33±1.27 4.02±0.52 3.34±1.40 2.54±0.19
+热疗组 治疗后 8.40± 1.70* 3.16±1.27* 6.67±2.02* 3.11±1.04 3.81±1.64* 3.47±1.28 3.89±1.52*
注：组内与治疗前比较，*P＜0.05，消岩汤组与消岩汤+粒子组间比较，△ P＜0.05。
由表6可以看出，消岩汤组各维度计分治疗后与治疗前相比均降低，且在躯体功能、角色功能，认知功能和社会功能治疗前后比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；消岩汤+粒子组各维度计分治疗后与治疗前相比，除认知功能外，均升高，且在躯体功能、角色功能、情绪功能，认知功能和社会功能治疗前后比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。消岩汤+粒子+热疗组各维度计分治疗后与治疗前相比，在躯体功能、角色功能、情绪功能、社会功能有所下降，差异有统计学意义（P ＜0.05），经济状况治疗后上升，差异有统计学意义（P ＜0.05），消岩汤与消岩汤+粒子组治疗后相比，后者各个维度均上升，差异有统计学意义（P ＜0.05），消岩汤与消岩汤+粒子+热疗组治疗后相比，差异没有统计学意义（P ＞0.05）。
表7 3组治疗前后生存质量症状各因素情况比较（-x±s）（QLQ-C30）
例数 疲倦 恶心呕吐 疼痛 气促 失眠
消岩汤组 治疗前 15 3.67±1.53 2.67±1.15 3.33±2.08 2.57±1.35 2.58±1.33
治疗后 2.71±1.08 *△ 2.53±1.12 3.07±0.68△▲ 2.25±0.30 2.42±0.72△
消岩汤+粒子组 治疗前 11 3.67±0.58 2.75±1.58 3.67±0.58 2.55±0.77 2.59±1.02
治疗后 3.92±0.64 2.62±1.88 1.44±0.89* 2.19±1.15 3.76±0.74*
消岩汤+粒子 治疗前 13 3.65±1.41 2.43±1.03 3.59±2.08 2.60±1.34 2.57±1.56
热疗组 治疗后 2.68±1.50 * 2.43±1.27 1.48±0.36* 2.02±1.38* 2.88±0.11
例数 食欲丧失 便秘 腹泻 吞咽困难
消岩汤组 治疗前 15 2.33±0.58 2.67±1.30 1.67±1.15 3.67±1.24
治疗后 1.61±0.81*△ 2.41±0.73 1.56±0.18 3.59±1.49
消岩汤+粒子组 治疗前 11 2.34±1.35 2.68±0.89 1.33±0.58 3.33±3.21
治疗后 3.69±0.50* 3.07±0.62 1.64±0.19 2.80±0.55
消岩汤+粒子 治疗前 13 2.14±1.35 2.55±1.09 1.30±1.28 3.45±0.28
+热疗组 治疗后 2.07±2.11 2.67±0.21 1.54±0.10 3.17±0.67
注：组内与治疗前比较，*P＜0.05，消岩汤组与消岩汤+粒子组间比较，△ P＜0.05，消岩汤组与消岩汤+粒子+热疗组间比较，▲ P＜0.05。
由表7可以看出，消岩汤组症状各维度计分治疗后，均较治疗前降低，表明症状均有改善，且在疲倦、食欲丧失方面，差异有统计学意义（P＜0.05）；消岩汤+粒子组各维度计分，除疼痛计分，治疗后较治疗前降低，表明此症状有所好转（P＜0.05），余治疗后与治疗前相比均升高，且在食欲丧失、失眠方面，差异有统计学意义（P＜0.05），表明上述症状有加重或加重的趋势，消岩汤+粒子+热疗组在疲倦、疼痛及气促方面，治疗后比治疗前降低，表明上述症状有所好转（P＜0.05）。
消岩汤与消岩汤+粒子组相比，消岩汤可有效改善患者疲倦、失眠及食欲丧失症状，差异有统计学意义（P＜0.05），而消岩汤+粒子组可有效改善患者疼痛症状，有统计学意义（P＜0.05）。消岩汤与消岩汤+粒子+热疗组相比，后者可有效改善患者疼痛症状，有统计学意义（P＜0.05）。
7、不良反应 消岩汤+粒子+热疗组出现粒子移位情况1例，术中气胸情况1例，其余均未见发热，出血等不良反应，血常规及肝肾功能等亦未见明显变化。
三 讨论
祖国医学认为，肺癌的中晚期往往出现本虚标实的症候群，如局部可出现咳嗽，咯痰加重，咳喘加剧，甚至不能平卧等症状，整体则常常表现为消瘦，乏力，纳食减少等症状，往往承受不了放化疗的毒副反应，我科针对中晚期肺癌患者“本虚标实”且多以“正气内虚，毒瘀并存”为主的特点，采用中医以“扶正抗癌，解毒祛瘀”为治则的消岩汤，联合西医放射性碘125粒子植入术与体外高频热疗相结合的方法，着眼于肿瘤有丝分裂的各个周期，配以相应的治疗手段，整体与局部，内部与外部相结合的立体治疗策略，取得较佳的疗效。
消岩汤使用姜黄、郁金行气解郁、活血祛瘀，夏枯草、生牡蛎、白花蛇舌草相伍以清热解毒、软坚散结，黄芪、西洋参滋阴益气，扶正以驱邪。前期临床研究表明，该法具有稳定瘤体、提高患者免疫功能、对放化疗具有减毒增效的作用。基础研究结果表明此法可有效地抑制家兔角膜转移瘤血管和荷瘤小鼠血管的生成，促进肿瘤细胞的凋亡，具有抑制肿瘤生长、减少复发和转移的功效[2]。
放射性碘粒子系钛壳密封的发射源，半衰期60.2天，组织穿透能力1.7cm，在其衰变过程中持续释放出低能量的X射线和γ射线，射线持续照射肿瘤细胞，可破坏肿瘤细胞核的DNA双链，使肿瘤细胞失去繁殖能力，同时持续低能量照射抑制了肿瘤的有丝分裂，使细胞聚在G2期，致使肿瘤细胞因辐射效应受到最大限度的毁灭性杀伤，达到治疗的目的[3-4]，因此，可提高肿瘤局部控制率，减少对肿瘤周围正常组织的损伤。
体外高频热疗是应用高频振荡电流通过空气作为人体与电极之间加热的介质，产生高频电磁场作用于肿瘤组织，磁场的能量被肿瘤组织吸收，转变为热能，通过热量堆积，使肿瘤内温度升高，抑制肿瘤细胞合成，破坏其细胞骨架，最终使肿瘤细胞凋亡[5]。
通过观察消岩汤组、消岩汤+粒子组、消岩汤+粒子+热疗组治疗39例中晚期肺癌患者，结果显示消岩汤和消岩汤+粒子+热疗组在提高KPS评分、改善患者生存质量方面优于消岩汤+粒子组，在缩小瘤体及降低肿瘤标志物水平方面，消岩汤+粒子+热疗组优于其他两组。
肿瘤治疗发展已经进入多学科综合治疗时代，中医药治疗具有可明显改善晚期恶性肿瘤患者临床症状、提高生活质量的优势，但在有效缩小瘤体方面作用相对较弱，西医放疗可有效地杀伤癌细胞，缩小瘤体，但存在着只是局部治疗，而非全身治疗，仅限于对射线敏感肿瘤，放射治疗对肿瘤中心的乏氧细胞和S期细胞作用较弱，而这些细胞却对高热最敏感，热疗可通过干预细胞亚致死损伤或潜在致死损伤的修复来增强放射效应，三者应用具有协同作用。本研究组尝试中医以“扶正抗癌、解毒祛瘀”为治则的消岩汤剂与西医放射性125碘粒子内放疗配合体外高频热疗相结合的微创治疗手段，三者有机结合，以微创为前提，局部治疗和全身治疗相结合，以期达到最佳的治疗晚期肿瘤疗效。
参考文献：
[1]李力军，马林，吕大鹏，等主编.现代高科技术治疗恶性肿瘤[M].北京：人民军医出版社，2003：134-135.
[2]贾英杰，史福敏，张莹，等.化坚丸配合中医辨证论治对中晚期肿瘤患者生存质量的影响[J].天津中医药，2005，22（1）：18-21.
[3]王俊杰，修典荣，冉维强，主编.放射性粒子近距离治疗肿瘤[M].北京：北京大学医学出版社，2004.50-53.
[4]Zatloukal P,Pet ruzelka L,et al.Concurrent versus sequential chemoradio therapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study.Lung Cancer,2006,46(1):87-98.
[5] 李鼎九，胡自省主编.肿瘤热疗学.第2版，郑州：郑州大学出版社，2002：101-103. t-si?405 p eight:125%;font-family:宋体'>杨金坤，郑坚，沈克平，等.中药胃肠安防治进展期胃癌术后转移的临床研究[J].中国中西医结合杂志，2003，23(8)：580-582.[15]李廷谦.中西医结合循证医学[M].上海：上海科学技术出版社,2006：182.
