3期梅毒通常可以治疗，但可能遗留不可逆的组织损伤。治疗需以青霉素类药物为主，配合定期血清学检测和临床随访。
3期梅毒患者需接受规范的青霉素治疗，如苄星青霉素注射液或普鲁卡因青霉素注射液。治疗目标是消除感染、阻止疾病进展，但已造成的器官损害如心血管梅毒、神经梅毒等可能无法完全恢复。治疗期间需监测非特异性抗体滴度变化，评估疗效。对青霉素过敏者可采用多西环素片或红霉素肠溶片替代，但疗效相对较差。
部分3期梅毒患者可能出现血清固定现象，即治疗后抗体滴度持续低水平阳性。这种情况无须过度治疗，但需长期随访观察。晚期梅毒引发的树胶肿、骨关节病变等器质性损害，可能需要联合外科手术或对症处理。合并HIV感染的患者治疗反应较差，需延长疗程并加强免疫调节。
3期梅毒患者治疗后应避免饮酒和辛辣刺激食物，保持规律作息。日常需注意皮肤黏膜清洁，避免与他人共用个人物品。建议每3-6个月复查快速血浆反应素试验和梅毒螺旋体颗粒凝集试验，持续观察2-3年。性伴侣必须同步筛查和治疗，治疗期间禁止无保护性行为。出现头痛、视力变化或运动障碍等症状时需立即就医。