手足口病得过之后有可能再次感染。手足口病由多种肠道病毒引起，不同病毒型别之间缺乏交叉免疫保护，感染一种病毒后仍可能感染其他型别病毒。
手足口病主要由柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型等引起，这些病毒型别较多且变异较快。人体感染某一型别病毒后会产生特异性抗体，对该型别病毒具有免疫力，但无法对其他型别病毒产生有效保护。在病毒流行期间，若接触不同型别病毒仍可能发生再次感染。免疫功能低下人群更易发生重复感染，这类人群产生的抗体水平较低且持续时间较短。儿童是手足口病的高发人群，幼儿园等集体场所容易发生交叉感染，即使曾经患病也需要做好预防措施。
少数情况下可能出现同型别病毒的再次感染，这种情况多见于初次感染时症状较轻或隐性感染，体内产生的抗体水平不足。免疫功能缺陷患者可能出现同型病毒的反复感染。病毒发生抗原变异时，原有抗体可能无法有效中和新变异株，导致免疫保护失效。在手足口病高发季节，即使曾经患病也应避免接触患者分泌物，注意个人卫生防护。
预防手足口病再次感染需注意保持良好卫生习惯，饭前便后要用肥皂洗手，避免接触患者分泌物。流行期间尽量减少到人群密集场所活动，注意保持室内通风。儿童玩具、餐具等物品应定期消毒，被污染物要及时清洁处理。出现发热、皮疹等症状时应及时就医隔离治疗，患者应居家休息至症状完全消失。目前已有针对肠道病毒71型的灭活疫苗，可预防由该型病毒引起的重症手足口病，建议适龄儿童按程序接种。