晚期梅毒通常难以完全治愈，但规范治疗可有效控制症状并阻止疾病进展。晚期梅毒指感染梅毒螺旋体超过2年未治疗或治疗不彻底，可能累及心血管、神经系统等器官，治疗目标以消除传染性、缓解症状为主。
晚期梅毒患者通过规范治疗可显著改善症状。青霉素是首选药物，如苄星青霉素注射液或普鲁卡因青霉素注射液，需按疗程足量使用。治疗后多数患者皮肤黏膜损害、骨关节病变等症状可消退，血清学指标可能转阴或维持低滴度。但已造成的心血管损害如主动脉炎、神经梅毒如脊髓痨等器质性病变通常不可逆，需长期随访管理。
部分晚期梅毒患者治疗后仍存在血清固定现象，即非梅毒螺旋体抗体持续低滴度阳性。这种情况无需重复治疗，但需定期监测血清学变化。若出现青霉素过敏，可选用多西环素片或头孢曲松钠注射液，但疗效可能稍逊于青霉素。治疗期间可能出现吉海反应，表现为发热、头痛等，需提前预防。
晚期梅毒患者应避免性生活直至完成治疗且医生确认无传染性。日常需保持规律作息，限制高盐饮食以减轻心血管负担，合并神经症状者需防跌倒。建议每3-6个月复查血清试验，终身随访监测可能复发的心血管或神经损害。密切接触者应同步筛查，妊娠期患者需加强胎儿监护防止先天梅毒发生。