晚期梅毒经过规范治疗可以控制病情发展，但已造成的器官损害通常不可逆。治疗方案需根据神经梅毒、心血管梅毒等具体分型制定，主要采用青霉素类药物长期治疗。
晚期梅毒指感染梅毒螺旋体超过2年未治疗或治疗不彻底的情况，分为三期梅毒和潜伏梅毒。三期梅毒可累及皮肤、骨骼、心血管及神经系统，表现为树胶样肿、主动脉炎、脊髓痨等。青霉素是首选药物，对青霉素过敏者可选用多西环素或头孢曲松。治疗需持续数周至数月，血清学检测需定期随访2-3年。神经梅毒需通过腰椎穿刺检查脑脊液，治疗周期更长。心血管梅毒可能需联合外科手术处理动脉瘤等并发症。
部分晚期患者治疗后血清固定现象持续存在，即非螺旋体抗体检测维持低滴度阳性，此时无需重复治疗。但若出现临床症状复发或血清学滴度上升4倍以上，需重新治疗。晚期梅毒的治愈标准为临床症状消失、血清学指标稳定，但神经损伤、主动脉瓣关闭不全等器质性病变难以完全恢复。
晚期梅毒患者治疗后应每3-6个月复查快速血浆反应素试验和梅毒螺旋体颗粒凝集试验，避免性接触直至医生确认无传染性。日常需控制高血压等基础疾病，心血管梅毒患者限制剧烈运动，神经梅毒患者进行认知训练。接触者需同步筛查，妊娠患者须确保完成全程治疗防止母婴传播。保持规律作息和均衡饮食有助于免疫功能恢复，但酒精会干扰药物代谢应严格戒断。