梅毒主要通过青霉素类药物治疗，根据病程分期采用不同治疗方案，早期梅毒可注射苄星青霉素，晚期或神经梅毒需静脉注射青霉素G，对青霉素过敏者可选用多西环素或头孢曲松替代。
一期和二期梅毒推荐使用苄星青霉素240万单位分两侧臀部肌内注射，单次给药即可。苄星青霉素能有效杀灭梅毒螺旋体，治疗后需定期进行血清学检测随访。潜伏梅毒若感染时间在1年内，治疗方案与早期梅毒相同。若感染超过1年或分期不明，需每周注射苄星青霉素240万单位，连续3周。神经梅毒和心血管梅毒需住院接受青霉素G静脉注射，每天1800-2400万单位分6次给药，持续10-14天。青霉素过敏患者可用多西环素100mg口服每日2次连用28天，或头孢曲松1g每日肌注连用10-14天替代治疗。所有梅毒患者治疗期间应避免性接触，性伴侣需同步筛查治疗。
梅毒治疗期间应保持规律作息，避免饮酒和辛辣刺激食物，注意会阴部清洁干燥。完成治疗后第3、6、12个月需复查血清学试验，神经梅毒患者还需复查脑脊液。妊娠期梅毒患者治疗后可每月检测血清抗体滴度直至分娩，所有新生儿需接受预防性青霉素注射。梅毒治愈后仍可能留下血清学标记，日常需坚持使用安全套，避免不安全性行为，有新的性接触后应及时进行梅毒筛查。