苄星青霉素的副作用主要包括过敏反应、胃肠道不适、神经系统症状及血液系统异常，多数症状轻微且可逆，严重过敏需立即就医。
表现为皮疹、瘙痒或过敏性休克，可能与个体免疫系统异常反应有关。轻微过敏可口服氯雷他定，严重者需肾上腺素抢救。禁用苯海拉明等抗组胺药物掩盖休克前期症状。
常见恶心、腹泻等症状，与药物刺激胃肠黏膜有关。建议餐后服药，可配合蒙脱石散调节肠道功能。避免与质子泵抑制剂联用影响药效。
可能出现头痛、眩晕，与药物透过血脑屏障相关。症状较轻时可选用布洛芬缓解，持续不缓解需考虑换用其他抗生素。
偶见白细胞减少或血小板降低，需定期监测血常规。出现异常可遵医嘱使用重组人粒细胞刺激因子，必要时停药。
用药期间避免饮酒及高组胺食物，出现胸闷、喉头水肿等严重反应须即刻急诊处理。长期使用需监测肝肾功能及血药浓度。
