口腔溃疡长期不愈可能与维生素缺乏、局部创伤、免疫异常、感染等因素有关，可通过调整饮食、局部用药、免疫调节、抗感染等方式治疗。
长期缺乏维生素B族或铁元素可能导致黏膜修复延迟，建议增加瘦肉、动物肝脏、深绿色蔬菜的摄入，必要时可遵医嘱服用复合维生素B片、葡萄糖酸锌口服液、蛋白琥珀酸铁口服溶液。
持续存在的牙齿锐缘或不良修复体刺激会阻碍溃疡愈合，需及时进行牙体调磨或修复体更换，可使用复方氯己定含漱液、重组人表皮生长因子凝胶、氨来呫诺口腔贴片促进创面修复。
白塞病等自身免疫性疾病常伴发顽固性口腔溃疡，通常伴随生殖器溃疡或眼部病变，需进行免疫指标检测，可选用沙利度胺片、转移因子口服溶液、白芍总苷胶囊进行免疫调节。
结核或梅毒等感染性疾病可能表现为经久不愈的口腔溃疡，需通过病理检查或血清学检测确诊，确诊后需规范使用异烟肼片、苄星青霉素等抗感染药物治疗原发病。
保持口腔卫生避免继发感染，发作期选择温凉软食减少刺激，溃疡持续超过两周或反复发作建议尽早就诊排查系统性疾病。
