新生儿溶血性贫血通常可以治愈，具体治疗效果与病因、病情严重程度及干预时机有关。该病主要由母婴血型不合、遗传性红细胞缺陷或感染等因素引起，需通过光疗、输血或药物等方式治疗。
母婴血型不合是常见病因，如Rh阴性母亲孕育Rh阳性胎儿时，母体产生的抗体会攻击胎儿红细胞。轻度患儿通过蓝光照射可分解胆红素，配合静脉注射免疫球蛋白阻断溶血进程。中重度病例需换血治疗置换致敏抗体，同时补充铁剂预防贫血后遗症。部分遗传性球形红细胞增多症患儿需脾切除手术，但需延迟至5岁后实施以降低感染风险。
感染相关溶血需针对病原体治疗，细菌性感染用注射用头孢曲松钠控制，巨细胞病毒引发者用更昔洛韦注射液。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿须终身避免蚕豆及磺胺类药物，急性发作时用还原型谷胱甘肽注射液保护红细胞。早产儿因肝脏代谢能力弱，溶血易并发核黄疸，需用白蛋白注射液结合游离胆红素。
患儿应维持母乳喂养以增强免疫力，母亲饮食需回避可能诱发过敏的食物。定期监测血红蛋白与网织红细胞计数，按需补充琥珀酸亚铁颗粒。注意观察皮肤黄染程度、精神状态及喂养量，出现嗜睡或拒奶立即就医。治愈后每半年复查血常规，遗传性溶血患儿需进行基因检测与遗传咨询。
