混合性结缔组织病到现在为止,它的病因其实是并不清楚的。但目前主要考虑跟遗传因素、免疫的异常、以及病毒感染有关从这个角度来说。自身免疫疾病的学说,它是占主导地位的也就是说机体,它的B细胞的高反应状态,是导致本病的一个主要原因。在这种情况下机体的T淋巴细胞相对功能低下B淋巴细胞功能活跃,所以产生了过剩的抗原抗体复合物,这样就会造成对组织的损伤。第二类遗传因素,因为发现混合性结缔组织的病的病人,很多人白细胞抗原B8的成分,它是阳性的,在这种情况下它胶原肌病的发生率就高,同时它是抑制性。T淋巴细胞的功能低下而使体液免疫B细胞功能亢进,造成的这种免疫的损伤,就是本病的主要的发病机制,除此还可能因为病毒感染造成T细胞的细胞毒作用增强,或者是因为病毒感染造成。T细胞的功能低下,而B细胞的功能活跃,这些原因是主要的可能导致混合性结缔组织病的原因。