新生儿溶血病最常见的原因是母婴血型不合引发的同种免疫性溶血。
母婴血型不合主要发生在母亲为Rh阴性血型而胎儿为Rh阳性血型，或母亲为O型血而胎儿为A型或B型血时。当胎儿红细胞进入母体血液循环后，母体会产生针对胎儿红细胞表面抗原的抗体，这些抗体通过胎盘进入胎儿体内，导致胎儿红细胞破坏。Rh血型不合引起的溶血通常较ABO血型不合更为严重，可能造成胎儿贫血、黄疸甚至核黄疸。除血型不合外，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等遗传性红细胞酶缺陷也可能导致新生儿溶血，但概率相对较低。
孕妇应定期进行产前血型抗体筛查，发现异常需在医生指导下进行干预。
