原发性中枢神经系统淋巴瘤复发可能与肿瘤残留、耐药性以及免疫抑制状态有关。
原发性中枢神经系统淋巴瘤复发通常与治疗不彻底清除肿瘤细胞相关。手术切除后残留的微小病灶可能成为复发根源，尤其当肿瘤位于脑深部或功能区时更易发生。化疗药物难以突破血脑屏障，导致局部药物浓度不足，肿瘤细胞可能对甲氨蝶呤等一线药物产生耐药性。长期使用免疫抑制剂的患者，如器官移植后服用环孢素软胶囊或他克莫司胶囊，其免疫监视能力下降也会增加复发概率。复发时常表现为头痛加重、新发神经功能缺损或原有症状反复，需通过增强核磁共振与脑脊液检查确诊。
患者应定期复查影像学，避免自行调整免疫抑制剂剂量，出现视力模糊或肢体无力需立即就诊。
