先天性再生障碍性贫血的病因

发布于 2013/06/09 12:50

随着分子生物学的研究进展，已认识到FA的发生是一个复杂的病理生理过程。DNA损伤识别或修复缺陷和FA细胞对氧的超敏性是FA发生的关键。

DNA交联修复缺陷：FA细胞对能产生链内和链间交联的双功能交联剂（如DEB、MMC、氮芥、环磷酰胺、顺铂等）敏感。DEB和MMC诱导的链内交联修复使DNA链切开，双链DNA同时损伤则没有可用的模板进行修复，需通过同源末端联结(NHEJ)修复。在FA细胞，非同源重组修复的保真性下降，导致细胞缺陷。相反，通过姐妹染色单体互换的同源重组在FA没有缺陷，除了NHEJ异常，DNA损伤的识别也是受损的，使FA细胞在复制完成后阻滞在G2期检查点。

FA细胞对氧的超敏性：资料证明，氧代谢缺陷是FA细胞病理性DNA修复缺陷的一个重要因素。FA是被蓄积的氧自由基损伤的，这些氧自由基是由于诱变剂如高氧张力、y射线、诱裂剂和产生活性氢氧根的药物而产生。FA尚有细胞周期调控异常，FA细胞生长缓慢，G2期延长，G2/M期转换延迟或完全停滞，这进一步增加了细胞在交联剂或高氧浓度中的暴露，造成氧化损伤的增加。

在FA中可能有一类与DNA修复密切相关的蛋白，目前已证明FA有8种互补基因的异常，自1992年以来6种基因已被克隆，即FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCGoFANCC最早被克隆，对其研究也较多，绝大部分FANCC蛋白存在于细胞质中。FANCC的表达与细胞周期有关，FANCC蛋白可与Cdc2结合，可以调控细胞周期G2期的进程，FANCC蛋白的缺陷，可使Gz/M期停滞，但这种功能除FANCC外还需FANCA、FANCG蛋白之间的相互作用。这可能是FA细胞周期延长的原因。此外，FANCC缺陷细胞对肿瘤坏死因子or(TNF-a)和干扰素-y（IFN-y)特别敏感，很小剂量即可引起细胞凋亡。

许多研究显示FA细胞的凋广调节和端粒维持异常。FA细胞的自发凋亡增加，凋亡的增加可能与FA细胞修复损伤的能力有关。端粒与染色体的稳定性及细胞增生有关，当细胞分裂时端粒缩短。FA细胞中可检测到端粒较对照缩短并加速，且病情严重者端粒缩短更为明显，在FA细胞的端粒序列也有较高的断裂发生，提示端粒维持有缺陷。因此从另一侧面提示FA造血功能异常，可能是由于高凋亡率和端粒维持缺陷。

FA的造血缺陷被证明在祖细胞水平，伴有AA或不伴有AA的FA的患者，从骨髓CFU-E、BFU-E和CFU-GM来源的克隆均减少。由于各系统造血祖细胞都受影响以及FA患者能通过BMT治愈，提示FA的再生障碍可能是多能干细胞的缺陷。对FA患者细胞因子的研究发现患者细胞因子产生的异常，血浆中TNF-ce的水平显著增加、白细胞介素-6(IL-6)减少，这些可能也与发病机制直接有关。

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