染色体异常与男性不育

染色体异常以数目异常最多见，包括性染色体和常染色体的异常，整条常染体缺失则个体不能存活，一般都是短臂或长臂的一段丢失，如5pˉ引起的猫叫综合征和4pˉ引起的Wolf-Hirschhorn综合征。而性染色体可少一条不影响生命，如Turner综合征少了一条X染色体。此外，还有染色体数目增加异常，如Klinefelter综合征。

1、Klinefelter综合征：

1942年Klinefelter和他的同事们观察到一种畸形，这种畸形在青春期之前是不明显的，它们包括小睾丸，不能生成精子，尿中含有大量的促性腺激素，常有类去睾者体质和男子女性化乳房。故将此畸形称为Klinefelter综合征或先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症。1959年Jacobs和Strong观察了一个Klinefelter综合征的XXY染色体组;同年Ford和他的同事报道了在同一个病人身上同时存在Klinefelter和Down综合征的染色体异常。因此又将该综合症称为47，XXY综合征。本症在青春期前难以发现。青春期出现典型的症状是睾丸小而硬，长径不超过2厘米。身材细长，皮肤细腻，胡须无或稀疏，喉结不突出，约有半数于青春期呈现女性化乳房、阴毛少，阴茎短小，性功能低下、无生育能力。部分患者有轻度智力低下。血浆睾酮含量正常或偏低，雌激素生成量增多，二者比例失调。大多数病例血、尿中促性腺激素含量显著增高，尤其是FSH含量的上升最为显著。精液检查精子量很少或无精子。睾丸活体组织检查可见曲精小管透明变性、基底膜显著增厚、生精细胞萎缩以至消失，仅有支持细胞，内腔多闭塞。睾丸间质中胶原纤维大量增生，间质细胞多群集，细胞内脂滴减少。Klinefelter综合症患者多了一条X染色体，为染色体非整倍体异常。这条X染色体可由于父亲的精细胞或母亲的卵细胞在减数分裂时X染色体出现不分离所致，但也不排除合子第一次有丝分裂时出现X染色体不分离的可能。一般认为不分离更多来自母亲(60%)，这可能与母亲受孕年龄过迟，卵子长期处于双丝期易于产生不分离有关。由于精小管基膜玻璃样变性，甚至纤维化，腔内无精子或少精子生成，故患者不育。Klinefelter综合征中核型为47，XXY占91%;还有少见核型46，XY/47，XXY;48，XXXY;49，XXXXY;49，XXXYY。具有嵌合核型的患者，其类阉体型、乳房女性化和睾丸的病变都比核型XXY者轻，血清睾酮也可正常，极少数患者的精液中可见精子，有生育能力。相反，X数目越多，智力障碍越严重，而且常伴有其他躯干畸形和腭裂、隐睾、斜颈等。本病发病率约为1：1000，无地区及种族差异。治疗主要是雄激素补充，改善男性性征和维持性功能，精液中有少量精子的Klinefelter综合征患者可采用单精子显微卵胞浆内注射助孕技术(ICSI前用FISH或流式细胞仪检测非整倍体精子)。

2、XX男性综合征(XXmalesyndrome)

自1964年Therkelson首先报道1例不育男性，其核型为46，XX后，至今已有近200例XX男性综合征的报道。本病发病率在活的男婴中为1：2～2.5万。本病的体征类似Klinefelter综合征(XXY)：皮肤细白，阴毛稀少，内外生殖器为男性，至青春期呈现稍差的男性第二性征，阴茎较小。约1/3患者乳房女性化，一部分患者出现尿道下裂或隐睾，双侧睾丸小，身高低于Klinefelter综合征，平均身高为168.2±1.52厘米。一般无智力障碍及显著躯干畸形。发病机制有四种解释：(1)它是一种性嵌合体，但含Y的细胞系是隐匿的，不易被检出。(2)Y和X染色体之间或Y和常染色体之间在减数分裂时有染色体片段交换，使含有睾丸发育基因的Y染色体片段易位至X和常染色体上。(3)常染色体基因突变，突变的基因导致H-Y抗原的表达。(4)一条X染色体的短臂上能抑制睾丸不发育的片段丢失或失活。

XX男性综合征大都为散在性，少数病例有家族史。Page等利用多种Y特异性DNA探针对三例有亲属关系的患者进行检查，认为是患者父亲Y染色体上决定睾丸发育的片段断裂易位至X染色体上，并根据家谱分析结果认为是常染色体隐性遗传。实验室检查：血清睾酮低，FSH和LH升高，尤其FSH升高明显。X染色质试验阳性，核型为46，XX。H-Y抗原阳性。精液中无精子。鉴别诊断：(1)Klinefelter综合征;(2)肾上腺皮质增生引起的女性假两性畸形;(3)核型为46，XX的真两性畸形。

3、XYY综合征(XYYsyndrome)又名YY综合征

本征染色体数为47，性染色体为XYY，常染色体正常的疾病。1961年由Sandberg等首报，是一种并不少见的性染色体疾患，而且有多种类型，发病率约为1：1000新生男婴。患者可能部分不育。本病也可出现XYYY，XYYYY等核型，X染色质阴性。多余的Y染色体系由于生精细胞生成过程中染色体的分离失误所致，即精原细胞有丝分裂时出现不分离，形成XYY精原细胞或可能在减数分裂Ⅱ期时出现Y染色体不分离。主要表现为身材特别高，超过Klinefelter综合征，智利比较差，智商低于平均水平。一般认为XYY综合征患者脾气暴躁，易激动，具有所谓抗社会性(易犯罪)。患者可出现结节囊性痤疮和骨骼畸形，特别是尺桡骨骨性连接。睾丸生精功能障碍，血睾酮含量正常，FSH与LH轻度上升。XYY综合征也有一些变型，如XYYY、XYYYY及XY/XYYY等嵌合体，智力低下，并有轻度多发性躯干畸形。诊断：身材高，智力低，有犯罪倾向及精子形成障碍。染色体核型检查可确诊。如患者精液异常，行辅助生殖技术助孕后，为了安全起见，还应该进行产前诊断。

4、混合性腺发育不全(mixedgonadaldysgenesis)

患者的核型一般是嵌合型45,XO/46,XY;由于遗传因素影响性腺发育的一组疾病。其外生殖器呈两性畸形。一侧为睾丸，另一侧为条索状性腺。男性表型的患者多以尿道下裂或隐睾就诊，年龄稍大可表现雄激素不足或无精子症。表现为男性者一个睾丸常位于腹腔，睾丸Leydig细胞无异常，但无生精细胞。诊断：睾酮低、促性腺激素水平升高，其中FSH的升高较LH更明显。性腺活检有助于诊断，染色体核型分析多数为45,XO/46,XY;有时可以发现SRY基因的突变。性腺发生肿瘤及恶变率较高。治疗主要采用雄激素替代，性腺恶变应予以切除，生育只能应用辅助生殖技术。

5、Noonan综合征

本征发病率约在1：1000～5000。其临床表现与45，X核型的Turner综合征有相似之处。本病可呈散发或呈家族性发病。以常染色体显性遗传，存在不同的遗传程度和表达水平。经Jamieson等人研究将Noonan综合征的相关基因定位于12号染色体的D12S84和D12S366之间。临床表现：身材矮小但比例匀称(低于其遗传背景)，常有轻度智能落后，偶伴感觉神经性听力缺陷，面容特征为：宽前额，眼距宽，单或双睑下垂，睑裂斜向下，内眦赘皮，口角向下，斜视，马鞍鼻，耳位置低，耳廓多皱襞且向后旋，后发际低，颈侧部皮肤松弛或形成翼扑，腭弓高，错牙咬合，悬雍垂分叉，偶见腭裂。骨骼异常的表现：肘外翻，盾状胸，乳突间距宽，脊柱侧后凸。约有30%～50%患者有心脏缺陷，以右侧心脏畸形为特征，最常见的类型为肺动脉口狭窄、动脉导管未闭和主动脉口狭窄。一些患者常伴有听力和视力损害。性发育迟缓，阴茎较小，睾丸下降不全，睾丸容积较小，男子常有不育。治疗：如青春期发育受影响可以激素替代+生长激素治疗。睾丸下降不全应尽早手术。心脏缺陷和听、视力问题予以及时相应的治疗。如要生育的话(病变未影响睾丸者)，应接受相应的遗传检查和咨询。